药学和药学科学档案

ISSN：2639 - 992 x

研究文章

盐酸酮洛芬-氨基葡萄糖固体分散体的制备、固相表征与评价

阿卜杜勒瓦哈卜¹居尔·马吉德·汗^{2 *}莫森·沙里夫^3.艾哈迈德汗²汗,阿姆²和Naqab汗⁴

¹科哈特科技大学药学系。Kohat 26000, KPK，巴基斯坦
²Quaid-i-Azam大学药学系，巴基斯坦伊斯兰堡45320
^3.美国阿肯色州小石城路易斯安那街1522号邮编:72202
⁴戈马尔大学生物技术系，Dera Ismail Khan，巴基斯坦KPK

*通讯地址：古尔·马吉德·汗博士，Quaid-i-Azam大学药学系教授，巴基斯坦伊斯兰堡45320,Email: drgulmajeed@yahoo.com

日期：提交:2018年6月13日;批准:2018年6月25日;发表:2018年6月26日

如何引用这篇文章:Wahab A, Khan GM, Sharifi M, Khan A, Khan A，等。盐酸酮洛芬-氨基葡萄糖固体分散体的制备、固相表征与评价。Arch Pharma Sci. 2018;2: 010 - 019。DOI:10.29328 / journal.apps.1001007

版权:©2018 Wahab A等。这是一篇在知识共享署名必威体育西汉姆联许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

关键词：Ketoprofen;盐酸氨基葡萄糖;固体分散体;物理混合物;溶解度;药物释放速率

由于患者依从性好、使用方便、药品和生产成本低，口服给药途径是最首选的途径。对于口服给药后的全身吸收，药物必须溶解在胃肠道（GIT）液体中[1]。由于溶解是药物治疗和药理作用开始的速率限制步骤，因此，药物的口服生物利用度取决于溶解速率和溶解度[2]。因此，在市场上推出的新产品的开发阶段，溶解性差是一个挑战。据估计，所有新开发的药物或产品中有40%的水溶性差或不溶于水[3]。因此，需要努力提高难溶性药物的溶解度和溶出速率，以提高其生物利用度并最大限度地发挥其治疗效果。

不同的技术，如增溶、成盐、减小粒径和固体分散等，用于提高溶出率和提高水溶性差的药物的溶解度[4,5]。在所有这些技术中，水溶性载体药物的SD是很有前途的技术之一，经常被证明是提高水溶性差的药物的溶解性和溶出率最成功的技术，因为它简单，易于处理，经济[1,6]。固体分散体是指一种或多种活性成分在惰性载体中通过熔合、溶剂熔合或溶剂熔合法[7]制备的固态分散体。利用固体分散:共晶形成、真固溶体的形成、颗粒尺寸减小到亚微米或分子尺寸[1]等多种机制和因素可以提高和提高水溶性差的药物的溶解度和溶解速率。随着粒径的减小，溶解速率增加。此外，在某些情况下，有效的药物成分从晶体形式转化为无定形形式，具有更高的能态，增强了溶解度。溶解的亲水载体可以改善某些药物颗粒的润湿性[8,9]。

本研究选择酮洛芬作为模型疏水药物。酮洛芬[2-(3-苯甲酰苯基)丙酸]是一种非甾体抗炎药，广泛用于减轻类风湿性关节炎、骨关节炎、脊椎炎或月经引起的腹部绞痛引起的炎症和疼痛。在生物制药分类体系中被列为II类药物。酮洛芬水溶性低，溶出速度慢，为提高其溶解度和溶出速度，采用溶剂蒸发技术，以新型、潜在的载体盐酸氨基葡萄糖为载体，研制了酮洛芬SDs。选择HCl氨基葡萄糖作为载体，因为它无毒、亲水性强，而且在骨性关节炎[10]中已被用于减轻疼痛和改善运动能力。由于葡萄糖胺是不稳定的，因此，大多数治疗中使用的盐酸盐或硫酸盐。十多年来，我们的研究小组一直在广泛研究包含不同模型药物的各种类型的给药系统，包括但不限于酮洛芬[11,12]。在本研究中，我们探索了使用d -葡萄糖胺HCl作为亲水载体，以提高疏水药物酮洛芬的溶解度和溶出速率。在本研究中使用盐酸葡萄糖胺，因为它比硫酸葡萄糖胺[10]更稳定。

材料

酮洛芬从巴基斯坦免费药物检测实验室购买。盐酸氨基葡萄糖（英国西格玛），乙醇（英国费希尔科学公司），KH₂阿宝₄(Sigma, UK)， NaOH (Sigma, UK)。所有其他试剂和溶剂均为分析级，无需进一步纯化即可使用。

酮洛芬SDs的制备

采用溶剂蒸发技术，以药物和载体(盐酸葡萄糖胺)的重量比为1:1、1:2和1:3制备酮洛芬SDs[13,14]。药物在乙醇中溶解，然后在乙醇中载体分散(葡萄糖胺)50 ml。然后在40℃下，以100rpm的转速搅拌24小时，蒸发去除溶剂。然后收集制备的固体分散体，并在室温下保存48小时。然后在瓷臼和杵中粉碎，通过第二号筛。并在室温下置于干燥器中保存，直至下次使用。

酮洛芬物理混合物的制备

为了比较研究酮洛芬固体分散体，还制备了物理混合物(PMs)。所制备的物理混合物具有相同的固体分散体组成;将药物和载体在瓷砂浆中简单研磨，然后在塑料袋中充分混合即可制备。然后将混合物筛分并在室温下储存在干燥器中，直到进一步评估。模型药物的物理混合物和固体分散体组成如表1所示。

酮洛芬的SDs和PMs评价

SDs和PMs的评价使用以下不同的技术:

药物含量测定

取50mg模型药(酮洛芬)的SDs或PMs，转移到100ml容量瓶中，加入小体积(10ml)磷酸盐缓冲液(pH 7.4)水合样品，测定各剂型中的药物含量。这卷书终于写得恰到好处。将样品摇匀一段时间使药物完全溶解，并仔细过滤。采用紫外光谱(λ_马克斯) 258 nm，采用双光束分光光度计(UV-1601，岛津，日本)。取三次读数，然后计算平均值和标准差。

差示扫描量热法(DSC)研究

采用装有Star©计算机程序的DSC仪(Mettler Toledo DSC 822e)对载体葡萄糖胺、纯酮洛芬、SDs和模型药物物理混合物进行DSC研究。大约3-6mg的样品在铝锅中称重，然后用打孔盖密封。氮气流量下升温速率为10oC/min，温度范围为20-300℃。

傅里叶变换红外(FT-IR)研究

利用FT-IR Spectrum One分光光度计(Perkin Elimer, UK)在650 ~ 4000 cm范围内，对载体葡萄糖胺、纯酮洛芬、固体分散体和物理混合物进行FT-IR光谱分析，观察药物-载体相互作用^－1．把几毫克的样品放在机器的台上，然后把机器的手柄放在样品上，产生足够的压力。得到了强度合理的尖峰。获得的光谱是在1厘米处进行4次扫描的结果^－1决议。

x射线粉末衍射研究

使用Philips PW 1830粉末衍射仪(Philips, Eindhoven, Netherlands)对纯酮洛芬、物理混合物和固体分散体进行x射线扫描。制备的样品在0⁰≤2θ≤50⁰．步长为0.050，每步保持2秒。

扫描电镜(SEM)分析

利用扫描电镜(SEM;Joel JSM-5910，日本)工作在10千伏。将制备的样品用双面胶粘带固定在金属短节上，并在观察前用金作为涂层材料在器官气氛中导电。为了研究活性药物、PMs和SDs的形态，获得了不同放大率下的显微照片。

溶解度测定

纯酮洛芬、PMs和SDs在蒸馏水中的溶解度测量是按照Higuchi和Connors(1965)出版的方法进行的。因此，将剩余量(100mg)的酮洛芬、PMs和SDs放入100ml的容量瓶中，然后用蒸馏水将最终体积调至100ml。烧瓶用铝箔和橡皮筋密封，以避免溶剂损失。然后这些烧瓶在室温(25℃)下使用恒温控制振动水浴(Shel Lab, 1217-2E, USA)持续振动24小时。振荡速度保持在每分钟100次。24小时后，所有烧瓶在平面上保持3小时不受干扰。从每个烧瓶中取少量上清液，用0.45µm的膜过滤器过滤。每一滤液用同样的蒸馏水稀释至25ml。用紫外/可见双光束分光光度计(Shmadzu, 1601, Japan) λ测定稀释样品的酮洛芬溶解度_马克斯258海里。采用标准曲线(标准曲线)测定每毫升可溶性药物的量(补充材料1）.

在体外解散的研究

的体外采用美国药典II法(桨片法)进行溶出试验，采用八站溶出仪(PTWS-11/P, TPT, Hunburg, Germany)进行溶出试验，桨片转速设为100 r. p.m。在溶出仪的每个工作站或烧瓶中装入900ml蒸馏水作为溶出介质，研究模型药物(酮洛芬)、PMs和SDs的溶出度。溶出介质温度37℃±0.5℃。每隔5、10、15、20、25、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120 min取5 ml样品，用0.45 μ m过滤器组成的注射器。每次取样后更换等体积的新鲜溶解介质，以保持溶解介质恒定。然后在适当稀释后，用双光束分光光度计(UV-1601，岛津，日本)λ分析酮洛芬_马克斯258海里。利用酮洛芬的标定标准曲线计算其溶出度。这项研究一式三份。

固体分散体的制备

为了提高水溶性差的药物[4]的生物利用度，采用了成盐、增溶、还原粒径、络合物形成、溶剂蒸发等不同的方法制备SDs。在本研究中使用溶剂蒸发法，因为其固有的易于处理和不需要更多的步骤。制备了不同载药比酮洛芬的SDs。用简单的研磨技术制备了相同药物和载体比例的PMs进行比较评价。

为确定药物在固体分散体和物理混合物中的均匀分散，进行了药物含量分析，发现其分别在99.57±0.7%和101.3±0.32%之间。[13,15]也进行了类似的研究，采用相同的方法制备了盐酸特比萘芬与非甾体抗炎药的固体分散体，其所使用药物的含量分析和均匀分布均取得了良好的结果。

溶解性的研究

如表2所示，对纯酮洛芬及其PMs和SDs在蒸馏水中的水溶性进行了研究。研究表明，酮洛芬在载体(盐酸氨基葡萄糖)存在下溶解性增强。溶解度增强这种效果更加突出的SDs相比各自的经前综合症(表2)。药物溶解度的提高固体分散体的存在可能是由于药物转换成非晶形成无定形的形式的药物比他们更可溶性晶体结构(13、16)。药物在SDs中的溶解度增加也可能与良好的润湿性和分散性[16]有关。

差示扫描量热法(DSC)研究

差示扫描量热法（DSC）研究了纯酮洛芬、它们的物理混合物和固体分散体，以研究药物-载体的相互作用。如（图1a-d）所示，对纯酮洛芬及其PMs和SDs的DSC研究显示出交互作用。纯酮洛芬和载体（葡萄糖胺HCL）在94℃和210℃附近显示出与其熔点相对应的尖锐吸热峰，而酮洛芬在物理混合物（MPs）和固体分散体（SDs）中的DSC热图（图1c-d）除锐度消失外，吸热峰没有任何重大变化，表明酮洛芬和氨基葡萄糖盐酸之间不可能发生相互作用。

我们的研究结果得到了之前几位研究者的其他研究结果的支持[16,17]。

傅里叶变换红外(FT-IR)研究

为了确认PMs和SDs存在时药物与载体之间的相互作用，进行了FT-IR研究。纯酮洛芬晶体在1694.4 cm处有两个羰基吸收带^－1和1654.2厘米^－1，分别表示羧基羰基和酮基羰基伸缩[18,19]，如图2a-d所示。在PM和SDs中，酮洛芬与氨基葡萄糖的特征拉伸带没有变化，在此基础上没有观察到酮洛芬与氨基葡萄糖HCl之间可能的相互作用。其他研究人员也观察到了同样的发现。

x射线衍射测量研究

如图(3a-c)所示，衍射图中在13o、14o、18o、23o、24o、26o和29o附近出现了不同强度的峰，以及其他一些强度较低的峰。在PM和SDs的衍射图中也出现了相同的峰，但强度较低，表明在PM和SDs的存在下，酮洛芬的结晶形态转变为无定形。此外，酮洛芬的峰值强度较纯酮洛芬和PM明显降低，如图3b-c所示。我们的研究结果证实了其他研究者的发现[17-20]。

扫描电子显微镜分析

如图4a-d所示，氨基葡萄糖和纯酮洛芬分别具有棱柱状（多边形）和不规则形状的晶体。SEM分析表明，在PM中可以清楚地看到相对较小的葡萄糖胺和酮洛芬多面体结晶形式，如图4c所示，酮洛芬在SDs中具有最小、不规则、圆形和板状晶体，这是提高溶解速率的原因。进行了类似的研究[17,20]。我们的结果证实了他们的发现。

在体外解散的研究

的体外对酮洛芬、酮洛芬PMs和SDs进行溶出度研究。图5和图6分别描述了纯酮洛芬、酮洛芬PM和SDs与盐酸氨基葡萄糖的溶解概况。结果显示，27.3±0.324%的纯酮洛芬在120分钟后溶解，而在物理混合物和不同药物固体分散的情况下:载体比(1:1、1:2、1:3)使溶出率呈线性增加，配方F1 KTP、F2 KTP、F3 KTP、F4 KTP、F5 KTP、F6 KTP 120 min后溶出率分别为30±0.932%、33.1±0.543%、34.2±0.321%、32.5±0.321%、42.7±0.654%、46.9±0.765%。酮洛芬在SDs中的快速溶出可能是由于酮洛芬以无定形形式存在，上述不同技术的结果表明。另一方面，如果载体的百分比(数量)过高，则可能由于药物[21]结晶度的缺失而导致溶解度和溶解速率的增加。

以盐酸氨基葡萄糖为亲水性载体，采用溶剂蒸发法制备酮洛芬SDs，载药比分别为1:1、1:2、1:3。结果表明，1:3 (F6 KTP)固体分散体与纯酮洛芬和其他配方相比，具有最高的溶出度。酮洛芬与不同剂型的溶出速率顺序为:酮洛芬小于F1 KPT小于F2 KPT小于F3 KPT小于F4 KPT小于F5 KPT小于F6 KPT。固体分散体溶解速率的提高可归因于多种因素，如结晶度的降低(非晶化)、粒径的减小、润湿性和分散性的提高[21,22]。从聚合物的溶解数据可以看出，聚合物的改善可归因于较高的分散性和润湿性。因此，与纯酮洛芬相比，带有亲水性载体的药物pm具有更大的润湿性。不同的技术被用于固体表征和药物与载体相互作用的测定。差示扫描热成像研究，以酮洛芬与载体的熔点为基础，证实药物与载体之间不存在相互作用。但PMs和SDs的特征峰较宽，峰强度较低，这可能是由于载体浓度较高，药物在载体中的分布均匀，导致药物载体完全混溶。其他研究人员Chaulang和同事[2]进行了类似的研究，使用乙醇酸淀粉钠制备速尿SDs。 The DSC finding were also confirmed by FT-IR, XRD and SEM studies, as shown in FT-IR spectroscopic studies, the spectra of pure Ketoprofen, PM and SDs is similar and the peaks of Ketoprofen appeared in mixture and solid dispersion. Thus, there was no possible interaction found between drug and carrier. Furthermore, the above findings were also confirmed by XRD studies, the diffractogram of pure Ketoprofen exhibited series of intense peaks which are indicative of their crystallinity, while PM and SD prepared showed reduction in sharpness of the XRD peaks intensity, indicating the conversion of drug from crystalline from to amorphous form. For further confirmation SEM studies were conducted, prismatic shape (polygonal) and irregular shape crystals were found for Ketoprofen and Glucosamine HCl, respectively. The SEM analysis showed that relatively smaller polyhedral crystalline forms of Glucosamine and Ketoprofen are clearly visible in physical mixture, while irregular, circular and plate like crystals were shown in solid dispersions, which are responsible for enhanced dissolution rates.

研究表明，以盐酸氨基葡萄糖为亲水性载体，将其配制成固体分散体，可大大提高难溶性药物酮洛芬的溶出速率和溶解度。结果表明，盐酸氨基葡萄糖对酮洛芬的溶出速率和溶解度有明显的促进作用。本研究表明，盐酸葡萄糖胺可作为SD制剂的一种新型载体，具有潜在的商业价值。采用差示扫描量热仪(DSC)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)、x射线衍射(XRD)和扫描电子显微镜(SEM)等技术对纯药物、固体分散和物理混合物进行了固相表征。并对所有开发的配方进行了溶解度行为和评价体外发布概要文件。

作者Abdul Wahab感谢巴基斯坦高等教育委员会(HEC)授予的博士奖学金。