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蛋白质翻译后修饰位点的预测：综述

梅赫迪·哈桑博士1*和Mst。沙米玛·哈顿2.

1.九州理工学院生物科学与生物信息学系，日本福冈市食冢市河津680-4
2.孟加拉拉贾沙希大学RaSaHi大学生物信息学实验室

*通信地址:Mehedi Hasan医学博士，九州理工学院生物科学与生物信息学系，680-4 Kawazu, Iizuka, Fukuoka 820-8502, Japan, Email: mehedicau@hotmail.com

日期:提交：2018年2月27日；经核准的：2018年3月1日；出版：2018年3月2日

如何引用这篇文章：Hasan MM，Khatun MS.蛋白质翻译后修饰位点的预测：综述。安蛋白质组学生物信息学。2018; 2: 049-057. 内政部：10.29328/journal.apb.1005

版权：©2018 Hasan MM等人。这是一篇根据知识共享署名许可证发行的必威体育西汉姆联开放获取文章，允许在任何媒体中不受限制地使用、发行和复制，前提是正确引用了原始作品。

介绍

翻译后修饰（PTM）是指在蛋白质生物合成过程中或之后对蛋白质进行共价和酶修饰。在蛋白质生物合成过程中，核糖体mRNA被翻译成多肽链，这些肽链可能进一步经过PTM形成成熟蛋白质的产物[1]。PTM是真核生物和原核生物的共同生物学机制，它调节蛋白质功能、调节亚单位的蛋白水解裂解或整个蛋白质的降解，并影响细胞生活的各个方面。蛋白质的PTM还可以确定细胞信号状态、转换、定位以及与其他蛋白质的相互作用[2]。因此，蛋白质及其PTM的分析对于心脏病、癌症、神经退行性疾病和糖尿病的研究尤为重要[3,4]。尽管PTMs的特征对于病因过程中的细胞功能有着非常宝贵的见解，但仍然存在挑战。从技术上讲，研究PTM的主要挑战是开发特定的检测和纯化方法。

蛋白质的PTM已通过多种实验技术进行检测，包括质谱（MS）[5,6]、液相色谱[7]、放射性化学方法[8]、染色质免疫沉淀（芯片）[9]、蛋白质印迹[10]和东方印迹[7]。MS技术是以高通量方式检测PTM的主要途径之一。新的MS和毛细管液相色谱仪器在我们对各种PTM不断增长的知识中，在富集策略方面取得了革命性的进步[11]。在过去的十年中，通过不同的技术，许多PTM复杂性的实际描述已经出现，现在可以高度自信地识别数千个精确的修饰位点[12-20]。用于PTM识别的类似碎裂策略是束型碰撞诱导离解，也称为高能碰撞离解[21]。这些类型的碎片具有较高的活化能。大多数前体离子的裂解方法都基于自由基阴离子或热电子[22]。这些方法在检测不稳定PTM（例如O-GlcNAc和磷酸化）方面优于碰撞激活解离方法，因为肽载体裂解方法有效地独立于氨基酸序列[23-25]。迄今为止，已经通过实验发现了350多种类型的PTM体内[26]. 常见的PTM有磷酸化、泛素化、琥珀酰化、乙酰化、蛹化、磺酰化、糖基化等。此外，用原核泛素样蛋白（即Pup）修饰赖氨酸残基的蛹化是细菌中的另一种PTM。

通常，PTM的实验分析通常需要劳动密集型样品制剂和危险或昂贵的化学试剂。例如，在基于激酶的方法中的放射性测定中通常通过激酶测定与非放射性ATP分离，并产生放射性废物[8]。由于大多数放射性物质达到了短的半衰期，因此必须经常需要新的试剂来识别PTM。有时，测定的底物浓度通常远高于预期的底物浓度[27]。总之，通过实验技术识别PTMS是费力，耗时的，通常是昂贵的。作为替代方案，计算方法更有效地识别大规模新型PTM基板。

近几十年来，在蛋白质中PTMs的鉴定和功能分析方面取得了显著进展。PTMs在蛋白质折叠、蛋白质功能以及与其他蛋白质的相互作用中发挥着重要作用[28,29]。由于蛋白质经颅磁刺激具有重要的生物学功能，因此分析和了解经颅磁刺激的功能十分重要。与传统的实验方法相比，PTMs的计算分析由于其准确性、成本效益和高速而成为一种有吸引力的替代方法。计算工具可以缩小潜在候选的数量，并迅速生成有用的信息，以研究进一步的实验方法。迄今为止，蛋白质PTMs的预测是蛋白质生物信息学领域的一个重要研究课题。虽然采用多种特征表示和统计学习方法，利用大量的特征向量，已经取得了很大的进展，但问题仍远未解决。蛋白PTM位点预测概述见图1。

图1：计算预测PTM站点的简要流程图模板。首先，从已发布的数据库中收集数据集。其次，需要对收集到的数据集进行预处理，以获得合适的阳性和阴性样本。第三，将得到的编码特征向量独立地放入统计学习模型中，以产生独立的预测分数。最后，通过交叉验证和参数优化计算最佳性能分数，考虑确定PTM位置的置信截止点。

特征表示

特征表示是预测PTM位点的最重要步骤之一。预测模型中的适当特征允许精确预测蛋白质PTM。一般来说，这些特征是指对这些蛋白质功能位点周围的序列和局部结构的描述。理想情况下，这些特征可以清楚地区分PTM位点和随机修饰残基。然而，在现实世界中，蛋白质功能位点的特征也可以存在于蛋白质的非功能位点上。在预测PTM站点中，由于序列多样性，这一特定问题尤为突出。例如，有些基序非常弱，有些基序在没有序列进化信息的情况下是不可用的[30-35]。为了解决这个问题，我们可以根据NCBI NR数据库搜索PSI-BLAST[36-38]，以生成一个配置文件（即职位特定评分矩阵（PSSM））。这种序列图谱通过进化信息反映了蛋白质序列之间的保守性和变异性[39-42]。

还提出了许多蛋白质结构特征。例如，可以检查PTM位点的氨基酸溶剂可及性。检查维持蛋白质结构稳定性的残基相互作用（包括静电相互作用、疏水相互作用、范德华相互作用、二硫键、氢键等）也可能有帮助[43,44]。此外，残留物的结构柔度信息，如均方根偏差和B因子，有时也很有用。最后但并非最不重要的是，一些残余接触网络参数（介数、贴近度、度和聚类系数）被用作蛋白质PTM预测的特征[45]。在实际的预测任务中，请注意，科学家通常使用集成的特征集来识别蛋白质PTM位点。

PTM站点预测的统计算法

在确定适当的特征后，下一步的工作是使用适当的机器学习算法来集成这些特征以预测蛋白质PTM位点。如果预测算法合适，将提高预测的准确性。PTM站点的预测算法可分为两类，即统计概率算法和机器学习算法。下面，我们将讨论其中的一些算法。

天真的贝叶斯

Naïve贝叶斯是一种基于贝叶斯定理统计学习理论的预测算法。优点是，这种算法简单易于计算。在贝叶斯定理中，随机事件的后验概率是条件概率，在考虑相关证据后分配。贝叶斯假设给定值的属性受其他值的影响。该假设通常不会在模型上建立，因此可以拒绝其准确性，以拒绝类预测模型的其他属性，例如线性回归和逻辑回归模型。大多数生物学家认为，为了分析生物数据幼稚贝斯是一种重要的算法[46]。虽然，这些方法受许多异常影响并且不处理噪声模型[47]。在生物信息学研究中，Naïve贝叶斯算法被广泛应用[48-50]。

从20多年前开始，机器学习算法已被广泛应用于跨学科领域。有相关的概率论、近似论、凸分析、复杂性理论等学科。为了预测未知数据，它们被广泛应用(http://en.wikipedia.org/wiki/Machine_learning). 由于机器学习算法具有高度自动化、精确性和预测性，因此在数据挖掘、计算机视觉、自然语言处理和生物特征识别等领域有着非常广泛的应用。尽管机器学习模型的性能显示出很好的准确性，但它们不能帮助研究人员理解其深层机制和生物学意义[51]。因此，有时机器学习方法被批评为“黑箱”学习。

1959年初，亚瑟·李·塞缪尔（Arthur Lee Samuel）将机器学习定义为“赋予计算机学习能力而无需明确编程的研究领域”[52]。在蛋白质PTMs的预测中，一些常用的机器学习算法得到了广泛的应用，如支持向量机（SVM）、人工神经网络（ANN）和随机森林（RF）。随后，我们将讨论这三种常见的机器学习算法。

随机森林

RF是一个合奏监督学习算法[53]。它可以集成多个分类器以改善预测的性能[54-56]。众所周知，对于监督分类器，模型分类误差部分归因于训练与未知样本之间的不同分布（图2a）。相比之下，如果设置对训练集包含一定程度的干扰，这可以确定更一般的预测，并且它还可以去除单个分类器的偏差[57-58]。RF的几个优点如下：1）对于可靠的个体特性，RF可以产生高精度的分类器。2）它可以处理大量的输入变量。3）它可以从给定的类变量产生变量的重要性。4）在森林的建设中，它不会产生任何偏见结果。5）它包含估计数据丢失或缺失的好方法，如果丢失的大部分信息，它仍然可以保持准确性。6）对于不平衡的分类问题，它可以余额错误。 7) It can calculate the degree of intimacy in each case, such as in data mining for detecting the deviations (outlier) and it is also very useful for data visualization. 8) It can also be used in the extended unlabeled dataset, such as non-supervised or supervised clustering. 9) The learning process is very fast than other algorithms. It has a high predictive accuracy, good tolerance of outliers and noise. It has been widely used in the field of bioinformatics research [59-63].

支持向量机

1995年，Corinna和Vapnik首先提出支持向量机[64]，它可以解决非线性多维模式识别问题。它采用非线性变换方法，将低维数据转换为高维特征空间。它可以在高维空间中寻找超平面，以最大化两类数据之间的边界(图2B)。也就是说，只要合适的核函数，支持向量机就可以解决高维分类问题。在支持向量机理论中，不同核函数的支持向量机产生了不同的算法。最常用的支持向量机是径向基函数核。到目前为止，已经开发了多种类型的支持向量机软件包，如SVM- light (http://svmlight.joachims.org/)、LIBSVM[65]、Gist[66]、Weka[67]等。

近年来，在生物信息学研究中，支持向量机被广泛应用于各种主题，包括蛋白质PTM预测[38,68,69]，蛋白质残基接触预测[70]，蛋白质折叠识别[71]，蛋白质二级结构预测[72]等。

人工神经网络

1969年，在Marvin和Seymour出版机器学习研究之后，神经网络研究蓬勃发展[73]；他们最初发现了计算机器学习神经网络的两个关键问题。第一种是用于处理电路区域的单层神经网络。第二个问题是计算机处理能力的重大问题，通过大型神经网络有效处理长期运行时间。

在机器学习和认知科学方法中，ANN是一系列统计学习模型，其灵感来自生物神经网络（动物的中枢神经系统，尤其是大脑）。该学习算法用于估计输入样本的近似函数。人工神经网络也被描述为相互连接的“神经元”系统，可以在彼此之间交换信息。连接通常是数字加权的，可以根据内部经验进行调整。通常，ANN由三层组成：输入层、隐藏层和输出层（图2C）。分析ANN中的自变量和因变量时需要势定律，它可以计算新的输入数据[74]。

图2：用于PTMS预测的机器学习算法。（a）随机森林分类器。在这里，红颜色表示训练样本，而绿色表示测试样本，每个节点代表树。（b）SVM分类器和（C）人工神经网络。这里，每个圆节点表示人造网络，而箭头表示从一个网络的输出到另一个网络的连接到另一个网络的连接。

在生物信息学领域，人工神经网络也有广泛的应用，如蛋白质功能位点预测[75-77]，蛋白质二级结构预测[78,79]和三级结构预测[80]。ANN软件的常见实现是FANN(http://leenissen.dk/Fann/WP/)和SNN(http://www.ra.cs.uni-tuebingen.de/SNNS/).

总之，机器学习算法是计算机科学和统计学的一个分支领域，是人工智能中模式识别和计算学习理论研究的发展。对于PTM预测，机器学习算法是测试模型性能的必要步骤。

结论

PTM位点预测是蛋白质生物信息学研究中一个很有前景的领域。高通量组学技术已广泛应用于PTMs的研究。为了更好地理解PTMs的功能，需要更精确的计算分析。结合实验和计算方案，对PTMs数据集的分析必将加速我们的知识积累。

确认

这项工作得到了JSPS KAKENHI资助项目（编号为17K20009）的挑战性探索性研究补助金的支持。

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