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提交：2020年4月18日|得到正式认可的：2020年4月27日|发布：2020年4月28日

如何引用本文：Hayashi T，Ura T，Abiko K，Mandan M，Yaegashi N等。新的冠状病毒，SARS-COV-2感染可能传播的原因。J Genet Med Gene Ther。2020;3：001-003。

doi：10.29328/journal.jgmgt.1001005

版权许可证：©2020 Hayashi T等。这是根据Creativ必威体育西汉姆联e Commons归因许可分发行的开放访问文章，该文章允许在任何媒介中不受限制地使用，分发和复制，前提是适当地引用了原始作品。

关键字：ace2;弗林SARS-CoV-2;新冠肺炎;sars-cov

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新的冠状病毒，SARS-COV-2感染可能会传播的原因

高玛·hayashi1*，takashi ura1，Kaoru Abiko1，Masaki Mandan2，Nobuo Yaegashi3和ikuo konishi1,2,4

1日本京都的国家医院组织京都医疗中心
2日本京都京都大学医学院妇产科
3日本宫城Toohoku大学医学院妇产科系
4日本东京的亚洲妇科肿瘤学会的前任主席

*通讯地址：Takuma Hayashi D.M.Sci。电子邮件：yoyoyo224@hotmail.com

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2019年冠状病毒疾病的爆发持续爆发（COVID-19）最初在2019年12月出现在中国，到2020年3月已成为全球大流行。Covid-19是由新型的冠状病毒引起的，严重的急性急性呼吸道综合征2型（SARS-COV 2）（SARS-COV 2）-2）。在过去的二十年中，另外两个冠状病毒引起了全世界的爆发，即SARS-COV（2002-2003）和中东呼吸综合症冠状病毒（MERS-COV）（2012年至Present）。表面尖峰糖蛋白（S）是冠状病毒的主要抗原，这对于通过吸引宿主受体和介导病毒宿主膜融合而进入病毒至关重要。最近的研究提供了对SARS-COV-2抗体识别的分子见解。在这篇综述中，我们讨论了SARS-COV-2的尖峰糖蛋白及其受体血管紧张素转化酶2（ACE2）（包括最新发现）之间的关系。

在全球范围内，2019年新冠状病毒感染疾病的患者人数已超过200,000。现在，医学研究人员正在努力找出Covid-19为什么如此普遍。一种新型的人类冠状病毒，现在被称为严重的急性呼吸综合症2型冠状病毒（SARS-COV-2）（以前称为2019-NCOV），于2019年底在中国武汉出现，现在正在引起大流行[1]。SARS-COV-2的基因组与SARS-COV的身份共享约80％，与BAT冠状病毒菌株BATCOV RATG13相同。与SARS-COV相比，导致共同19的SARS-COV-2更容易感染人类细胞[2]。几种基因组和结构分析的结果表明，SARS-COV-2的三种痴呆结构，特别是病毒表面上的尖峰糖蛋白，具有解释原因的特征。

引起Covid-19的病毒比密切相关的病毒更具感染性的原因可能是由于显微镜特征所致。德克萨斯大学奥斯汀分校（美国）的结构生物学家Jason McLellan团队已经通过低温电子显微镜分析了SARS-COV-2的结构。SARS-COV-2的尖峰糖蛋白与人类细胞中的ACE2结合，它们表明这种结合至少比普通SARS冠状病毒的尖峰糖蛋白强10倍[3]。预计SARS-COV-2表面上的尖峰糖蛋白的结构信息有助于19 Covid-19的疫苗设计和治疗性发育。

许多研究人员已经分析了人类细胞膜的受体，作为SARS-COV-2进入人体组织的门户。作为用SARS-COV-2感染细胞的第一步，SARS-COV-2表面上的尖峰糖蛋白通过ACE2结合了细胞膜。SARS-COV-2的基因组分析表明，峰值糖蛋白的三维结构与密切相关的病毒不同。此外，该糖蛋白通过脂蛋白酶[4]证明具有激活位点（图1）。


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图1：冠状病毒生命周期的图。冠状病毒生命周期的图和已知裂解并激活某些冠状病毒尖峰糖蛋白的各种宿主细胞蛋白酶的图。请注意，对于某些冠状病毒，融合可以直接发生在质膜上。在某些生产者细胞类型中，SARS-COV-2峰值蛋白在外生途径中被脂蛋白/普罗蛋白转化酶裂解。裂解的SARS-COV-2尖峰蛋白在受体结合后迅速改变其构象，暴露于随后的蛋白水解切割位点，这些蛋白水解裂解位点由蛋白酶（即TMPRS，在细胞表面或附近发现）处理。

Furin是比例转化酶家族中的一种酶，可裂解前体蛋白并促进其转化为生物活性状态。Furin是枯草素样比例转化酶家族的成员，其中包括通过分泌途径的多个分支进行蛋白质和肽前体进行运输的蛋白酶。它是一种在多个组织中表达的1型膜结合蛋白酶。弗林在维持外围耐受性方面是必不可少的，这至少部分归因于其在调节转化生长因子-β1（TGF-β1）产生时没有冗余基本功能[5]。弗林在肺中以显着浓度表达（图2）。因此，呼吸道中的冠状病毒可以利用该酶转化和激活其自身的表面糖蛋白[6,7]。这使得它们在病毒蛋白加工中的作用值得注意。


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图2：肺泡上皮细胞中ACE2和垂体的表达。肺的主要功能是呼吸道交换，并通过分支管网（支气管和支气管菌）网络进行吸入空气（气体交换发生的小囊）。具有软骨增强的肌肉壁的较大管为支气管，而较小的管（直径<1毫米）的肌肉壁不完全并且缺乏软骨，称为支气管菌，它们连接到肺泡。正常肺泡上皮细胞中ACE2和垂体的免疫组织化学表达。

由于Furin能够裂解重要的细胞表面蛋白，IT和其他原则转化酶是相当大的研究兴趣的目标。通常，峰值糖蛋白被宿主蛋白酶（Furin样蛋白酶）裂解成两个功能域S1和S2 [8]。S1主要有助于受体结合，而S2以冠状病毒表面的尖峰糖蛋白的茎形式提供结构支撑[8]。弗林抑制剂可以作为SARS-COV-2的潜在药物疗法。S1/S2裂解位点是感染过程中脂肪蛋白的靶标[7]。重要的是要注意，其他β冠状病毒不包含此裂解部位。与SARS-COV-2密切相关的SARS-COV没有裂解部位。一些最致病的流感形式具有相似的裂解部位，可以通过脂蛋白和其他细胞蛋白酶作用。在源自160个完整的人类SARS-COV-2基因组的峰糖蛋白的氨基酸序列的系统发育网络分析中，我们发现了十种由氨基酸变化区分的中心变体，我们将其命名为A1A，A2，A2，A3，A3，A6，A6，A7，B，B1，B2和B4，根据蝙蝠外冠状病毒的祖先类型。在东亚，A2，A2A和A3类型的A1A，A6，A7和B4类型中，在欧洲人，B，B1和B2类型中发现了大量的A2，A2A和A3类型。 In contrast, the B4 type is the most common type in America and East Asia (Figure 3). The phylogenetic classification provided here may be used to rule out or confirm such effects when evaluating clinical and epidemiological outcomes of SARS-CoV-2 infection, and when designing treatment and, eventually, vaccines.


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图3：衍生自160个完整的人类SARS-COV-2基因组的峰糖蛋白的氨基酸序列的系统发育网络分析。我们的研究结果发现了十种以氨基酸变化为特色的中心变体，我们将其命名为A2，A2，A2A，A3，A6，A7，A7，B，B1，B2和B4，根据BAT OUT冠状病毒为祖先类型。在东亚，A2，A2A和A3类型的A1A，A6，A7和B4类型中，在欧洲人，B，B1和B2类型中发现了大量的A2，A2A和A3类型。相反，B4类型是美国和东亚最常见的类型。

细胞类型的细胞蛋白酶的无处不在表达增加了病毒成功浸润宿主的潜力。任何器官，例如人类肺，肝脏和小肠。Furin表达的分布意味着SARS-COV-2可以攻击许多器官。在某些受感染个体中发现的肝衰竭等症状可能是由于脂肪活性引起的。最近的研究发现提供了一个结构性框架，可以识别峰值糖蛋白的保守和可及的表位，以支持正在进行的疫苗设计工作。最后，鉴于动物储层中循环的病毒多样性以及防止SARS-COV-2中和逃避突变体的可能出现，对多种抗体反应的启发可能会证明关键作用。

它指出，脂蛋白激活位点可能有助于SARS-COV-2人类对人类传播。

卫生官员说，该病毒仅通过咳嗽或打喷嚏的液滴直接或在物体上运输。但是一些科学家说，有初步的证据表明，空气传播的传播 - 疾病在呼出的空气中散布在较小的颗粒中（称为气溶胶）正在发生，并且应该建议在室内增加通风的预防措施，以降低风险。感染[9,10]。关于新的冠状病毒，SRAS-COV-2，世界卫生组织（WHO）报告说，欧洲所有死亡人数中约有三分之二是男性。关于该病毒仍然有很多未知数，从技术角度进行研究。

脚注

蛋白酶脂蛋白是在T细胞激活上诱导的，并且是T细胞中转录剂（STAT） - 转录因子的信号变速子和激活因子的靶标。该基因的种系缺失是胚胎致死的事实，这一事实受到了阻碍。使用T细胞特异性脂肪蛋白有条件敲除小鼠研究了Furin在T细胞中的生理作用。惊人的发现是，T细胞中弗蛋白的条件缺失导致外周耐受性和全身性自身免疫性疾病的丧失[8]。雌激素缺乏会损害TGF-β1的释放和调节性T细胞功能，并且与固有的更具侵略性的效应T细胞有关。最近的研究发现表明，抑制脂蛋白可能会促进免疫反应，但也可能通过降低可生物利用的TGF-β1的水平而导致外周耐受性的丧失[8]。

数据共享

数据可在各种网站上找到，并已公开可用（可以在结果部分的第一段中找到更多信息）。

披露潜在利益冲突

作者没有宣布潜在的利益冲突。资助者在研究设计，数据收集和分析，发表或准备手稿中没有作用。

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我们衷心感谢Richard A. Young教授（马萨诸塞州理工学院的怀特海生物医学研究所）的研究协助。这项研究得到了日本教育，文化，科学技术和技术部的赠款（第24592510号，第15K1079号，第15K1079号和第19K09840号），大阪癌症研究基金会，ICHIRO KANEHARA基金会，以促进医学和医学护理，促进癌症研究的基金会，汉泽医学研究基金会，新申医学基金会和武田医学基金会。

作者贡献

T.H.进行了大多数实验并协调了该项目；T.H.和M.M.构思了这项研究并撰写了手稿。N.Y.和I.K.提供有关临床医学的信息，并监督整个研究。

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  1. 冠状病毒病（COVID-2019）情况报告。日内瓦：世界卫生组织。2020。https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/
  2. Zhou P，Yang XL，Wang XG，Hu B，Zhang L等。肺炎爆发与新的冠状动脉起源冠状病毒有关。自然。2020;579：270-273。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32015507
  3. Wrapp D，Wang N，Corbett KS，Goldsmith JA，Hsieh CL等。预融合构象中2019-NCOV尖峰的冷冻EM结构。科学。2020;367：1260-1263。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32075877
  4. Andersen KG，Rambaut A，Lipkin WI，Edward C，Holmes EC等。SARS-COV-2的近端起源。自然医学。2020;26：450–452。
  5. Pesu M，Watford WT，Wei L，Xu L，Fuss I等。T-细胞表达的原始蛋白转化酶氟他蛋白对于维持周围免疫耐受性至关重要。自然。2008;455：246-250。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18701887
  6. Ji HL，Zhao R，Matalon S，Matthay MA。升高的纤溶酶（OGEN）是共同易感性的常见危险因素。Physiol Rev. 2020;100：1065-1075。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32216698
  7. Walls AC，Park YJ，Tortorici MA，Wall A，McGuire AT等。SARS-COV-2峰糖蛋白的结构，功能和抗原性。细胞。2020：181：281-292。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32155444
  8. Abraham S，Kienzle TE，Lapps W，Brian DA。推导的牛冠状病毒峰蛋白的序列和内部蛋白水解切割位点的鉴定。病毒学。1990;176：296-301。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2184576
  9. Shi J，Wen Z，Zhong G，Yang H，Wang C等。雪貂，猫，狗和其他家养动物对SARS -Coronavirus 2的敏感性2。2020;PII：EABB7015。PubMed：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32269068
  10. 刘易斯d。冠状病毒是空降吗？专家不能同意。自然。2020。