严重婴儿转醛糖酶缺乏症1例

转醛糖酶TALDO缺乏是戊糖磷酸途径的一种罕见的常染色体隐性遗传病。它有不同的表现，在生命早期出现时结果很差。我们提出一个年轻的沙特婴儿与致命的早期表现TALD缺乏。

转醛糖酶TALDO是戊糖磷酸途径(PPP)所必需的一种酶。这是葡萄糖氧化的另一种途径。它连接戊糖磷酸途径到糖酵解。最终产物为d -核糖5-磷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸脱磷酸NADPH。在缺乏TALDO的情况下，有毒的中间产物可能会积累并导致多种临床特征。TALDO缺乏症是一种罕见的常染色体隐性遗传病，主要表现为:早发严重，可致死性;晚发症状包括缓慢进展的较轻形式的疾病。可通过尿和血浆的特殊检查或酶学分析作出诊断。然而，目前的诊断通常是通过对TALDO1基因的DNA分析来证实的。目前还没有有效的治疗方法。

这是一个四个月大的女孩，在足月时由一位39岁的母亲自然阴道分娩。父母是二等表亲。他们又生了五个健康的孩子。怀孕很顺利。出生体重为2.1公斤（-2.4标准差），身长为48厘米（-0.5标准差），头围为31厘米（-2.8标准差）。患者在出生后第二天因间接hyberbilirubenemia（总胆红素158正常5.1–20.5 mmol/L）入院NICU治疗6天，并接受光疗。他的血小板计数为45（正常223-461细胞/毫升）。黄疸改善，血小板计数上升至61。病人已出院，情况稳定。一周后，他再次出现CBC正常，血小板计数为200。在四个月大时，患者出现腹胀，根据父母的说法，腹胀始于一个月大，并逐渐增加。没有呕吐、腹泻或便秘、发热、皮疹或活动减少的病史。婴儿正在接受母乳喂养，摄入量可以接受。体格检查显示正常的生命体征，具有细微的畸形特征（低垂的耳朵和凹陷的鼻梁）。皮肤检查不明显。四个月大时体重为5.4公斤（-1.4标准差），身长53厘米（-3.7标准差），头围35厘米（-4.7标准差）。腹部肿胀，无保护、压痛或静脉扩张。左侧髂窝有巨大的脾肿大，但没有肝脏肿大。腹水转移浊度呈阳性。其余的体格检查并不显著。调查显示持续低白细胞计数低至3.3（正常7.73–13.12个细胞/毫升），中性粒细胞绝对计数860，淋巴细胞计数2060，单核细胞380，嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞为零。血红蛋白降至6.1（正常10.4–12.5 g/dl），具有正常色度和正常红细胞图像。网织红细胞计数为6.9%。血小板计数持续偏低。外周血片显示全血细胞减少，但无异常细胞。血清尿素、肌酐、电解质均正常。肝酶轻度升高。ALT 135（正常3–30 U/L）和AST 81（正常2–40 U/L），而血清胆红素最初为95 mmol/L，直接分数为50 mmol/L。随后，血清胆红素逐渐增加，直到达到539 mmol/L，直接分数为355 mmol/L。碱性磷酸酶1107（正常110–400 U/L）、白蛋白13（正常30–46 g/L）和GGT 77（正常12-55 U/L）。尿液分析对蛋白质和其他物质呈阴性。凝血曲线最初正常，但后来延长（INR 2.7、PT 37秒和PTT 61秒）。D-二聚体7.36（0-0.50微克/毫升），纤维蛋白原100（正常250-350毫克/分升）。血清甲胎蛋白升高（>1000ng/ml）。甘油三酯、血清铁蛋白、氨、乳酸和血气均正常。血清胆汁酸升高87（正常<10μmol/l），血清乳酸脱氢酶LDH轻度升高（438正常180-430 u/l）。巨细胞病毒血清学（IgM）呈阳性，而埃博斯汀巴尔病毒血清学和PCR呈阴性。粪便甲胎蛋白正常。甲状腺形态（TSH、T3和T4）正常。骨髓穿刺显示散在的血液生物前体。未发现原始细胞增加，也未发现储存细胞。尿液中的有机酸显示高蛋氨酸（蛋氨酸水平为82μm（正常值：6-63μm）。血清氨基酸也显示中度高蛋氨酸血症。干血斑的串联质谱显示b-葡糖胞苷酶较低，为2.3（正常值>2.5μmol/l/h）但酸性鞘氨醇酶正常。高切病的分子遗传学检测未显示致病性突变。骨骼检查x光显示仅下长骨干骺端增宽。CT脑部未显示明显的颅内钙化。腹部CT扫描显示肝脾肿大和腹水，门静脉未闭，无静脉曲张肝脏体积增大（跨度12 cm），更多的左叶与另一侧交叉，均匀衰减，轮廓规则。脾脏：巨大增大至左髂窝（约10 cm），无局灶性病变。脾静脉突出（4.2 mm）但未发现明显静脉曲张。发现中度至明显腹水。眼科医生的眼部检查不明显。超声心动图显示仅有一小部分ASD。患者接受了频繁的血液、新鲜冰冻血浆和血小板输注。由于进行性腹痛，多次输注人白蛋白腹胀和腹水反应轻微。静脉注射免疫球蛋白一次。根据我们的传染病小组，静脉注射更昔洛韦一周。除维生素k和多种维生素外，还添加了螺内酯和速尿形式的利尿剂。患者没有表现出任何改善。患者病情迅速恶化，进入肝脏和呼吸系统ory failure with uncontrollable pulmonary hemorrhage till passed away. Later on the analysis of whole exome sequence showed homozygous for TALDO1 c.793del, p.(Gln265Argfs*56), which is pathogenic and diagnostic for Transaldolase deficiency.

戊糖途径是葡萄糖氧化的另一种途径。这一途径的最终产物是d -核糖5-磷酸和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸去磷酸NADPH。反式酮醇酶和转醛糖酶是连接戊糖磷酸途径和糖酵解的可逆方式所必需的酶。这两种酶将5-磷酸戊糖转化为糖酵解中间体[1,2]。通过不同糖类之间碳结构的转换，使甘油醛-3-磷酸和sedoheptulose-7-磷酸生成果糖-6 -磷酸和红糖-4-磷酸。在没有转醛糖酶[3]的情况下，中间毒性代谢物如利糖醇、d -阿拉伯糖醇和赤糖醇可能会积累。TALDO缺陷是一种罕见的常染色体隐性遗传磷酸戊糖通路的先天性错误，首次在2001年[1]被报道。

迄今为止，已在全球41例患者中确诊。有趣的是，这些患者中沙特人最多(12例)[4-8]。到目前为止，TALDO有两种主要表现:早发表现(产前或新生儿疾病)，这是严重的形式，在大多数情况下会迅速致命;晚发表现(早期或晚期婴儿形式)，病情进展缓慢，病情较轻。肝功能障碍开始于早期胎儿生命的两种表现。在早期发病表现中，肝脏累及通常表现为新生儿凝血功能障碍、转氨炎、低白蛋白血症和皮肤改变。进行性肝衰竭是寿命缩短的主要因素。在发病较晚的患者中，肝功能障碍较轻，进展较慢。肾小管功能不全，通常表现为低分子量蛋白尿[8]。肝脏和肾脏参与TALDO的机制很可能继发于糖和多元醇(sedoheptulose-7-磷酸、核糖-5-磷酸、核糖-5-磷酸、木糖-5-磷酸和c5 -多元醇:D-ribitol;D-arabitol; and D-xylitol) on the hepatocytes and kidney tubules [2,9,10]. The concentrations of these toxic metabolites are notably the highest in the first weeks of life. Polyol concentrations seem to decrease with age. The other clinical features are summarized in table 1.

我们的病人代表严重的新生儿型TALDO缺乏症。有趣的是脾肿大，比肝肿大更明显。在大多数报告的病例中，肝肿大更令人印象深刻。TALDO缺乏症的诊断具有挑战性。由于临床表现不同，通常通过TALDO1基因的DNA分析来确诊。尿液中可检测到异常多元醇和/或糖(赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、利糖醇、sedoheptol、perseseitol、sedoheptulose、甘露七糖和sedoheptulo7p)。血浆和脑脊液中的赤糖醇、阿拉伯糖醇和利糖醇可轻度升高。在TALDO-D中，红蒽醌酸已被标记为生物标志物。氨基酸尿并不罕见，但通常不是特异性的，通常见于肝功能障碍(高谷氨酰胺、蛋氨酸和乙醇胺)。TALDO酶的酶学分析可以测量，通常显示低于对照水平。 Most patients are homozygous for a mutation in TALDO1 in keeping with the high frequency of consanguinity. Missense mutations, in frame deletions, and frameshift mutations have been detected [8]. No Effective treatment for TALDO deficiency is available up to date. Liver transplantation has a potential risk of disease recurrence. N-acetylcysteine, decreasing oxidative stress with antioxidants (e.g., vitamins C or E), and reducing polyols or sugar-P accumulation by using specific inhibitors of the PPP were suggested [11]. Only N-acetylcysteine is shown to work on and the response was specifically reported after challenging with acetaminophen [4,5,7]. In conclusion, TALDO deficiency is a rare in born error of metabolism of the pentose phosphate pathway with multisystem variable presentations that should be considered in any pediatric patient with unexplained hepatosplenomegaly or hepatic failure. However, no effective treatment is available so far.

1. 等。转醛糖酶缺乏:肝硬化与戊糖磷酸通路中新的先天性错误相关。Am J Hum Genet, 2001;68: 1086 - 1092。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11283793
2. 转醛糖酶缺乏的发病机制。IUBMB生活。2007;59: 365 - 373。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17613166
3. Wamelink MM, Smith DE, Jansen EE, Verhoeven NM, Struys EA，等。尿液中新型七碳链碳水化合物生物标记物检测转醛糖酶缺陷。J Inherit Metab Dis. 2007;30: 735 - 742。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17603756
4. 王志强，王志强，王志强，等。转醛糖酶缺乏:12例新病例报告和进一步描述表型。J Inherit Metab Dis. 2013;36: 997 - 1004。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23315216
5. Rodan LH, Berry GT. n -乙酰半胱氨酸治疗婴儿转醛缩酶缺乏症耐受性良好，与甲胎蛋白水平正常化相关。JIMD众议员2017;31日:73 - 77。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27130472
6. 引用本文:杨志强，王志强，王志强，等。4例波兰转醛糖酶缺陷患者的长期系统监测。JIMD众议员2018;42: 79 - 87。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29292491
7. 李志强，李志强，李志强，等。转醛糖酶缺乏患者明显的对乙酰氨基酚毒性。JIMD众议员2019;44: 9 - 15。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29923087
8. 王志强，王志强，王志强，等。转醛糖酶缺乏症的临床、生化和分子综述及内分泌功能评价:34例患者的最新进展J Inherit Metab Dis. 2019;42: 147 - 158。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30740741
9. Loeffen YG, Biebuyck N, Wamelink MM, Jakobs C, Mulder MF, et al.;转醛糖酶缺乏症患者的肾病异常。肾素拨号移植。2012;27日:3224 - 3227。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22510381
10. 王志强，王志强，王志强，等。尿液样品中转醛糖酶缺乏的毛细管LC-MS/MS研究。J Mass Spectrom. 2006;41: 463 - 469。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16470722
11. 磷酸戊糖通路的生物化学、代谢和遗传缺陷:一篇综述。J Inherit Metab Dis. 2008;31日:703 - 717。PubMed:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18987987