臭氧葵花籽油治疗犬全身性蜱虫病的疗效观察

背景:臭氧化葵花籽油(OSO)的杀螨作用已在不同动物种类的不同临床病例中得到证实，如牛皮癣兔和猪疥疮，以及最近的demodesic山羊。

目标：本研究评估了OSO治疗狗全身性蠕形螨病的有效性。

动物:该研究包括了20只不同品种的狗，年龄在6个月至1岁之间，患有广发蠕癣，2015年在古巴哈瓦那“José Luis Callejas”兽医诊所就诊。

方法:蠕形螨病的诊断依据是其临床病史、深刮螨的存在和临床体征。所有病例均有接受常规治疗前无溶液治疗史。每日外用OSO治疗，每12小时，剃除所有受影响的区域。随访7、14、28、56、84天，监测临床体征、疥虫计数、瘙痒和毛细血管再生情况。

结果：结果显示，7 ~ 7日，恙螨计数、临床体征及瘙痒症状均明显减少^th天的应用程序。这些动物恢复了超过90%的体表皮毛。所有动物(100%)在84天治疗后痊愈。

结论:证明了OSO作为犬全身性蠕形虫病选择性治疗的有效性和安全性。

犬蠕形虫病是由犬的过度增殖引起的一种寄生虫性炎症性皮肤病喇犬属[1] 。少量的螨虫可能构成狗皮肤动物群的正常组成部分[2]，但螨虫的繁殖可能导致严重的疾病。这种寄生虫被认为是不会传染的，除非在出生后几天内，幼犬通过与母亲直接皮肤接触而获得螨虫。三种形态不同的寄生虫喇已经被一些作者描述并命名为物种(d .犬属，d . injai,d . cornei)(3、4)。

犬全身性蠕形虫病在临床实践中经常出现[5]，其特征是五个或五个以上的受累区域或病变覆盖全身，和/或足蠕形虫病累及两个或更多的爪子[6]。受影响的区域是红斑，有粉刺，脱发，毛囊丘疹到脓疱和鳞屑。淋巴结病常与本病相关，继发性细菌感染是非常常见的。诊断通常基于临床症状，并通过皮肤深层刮伤中存在螨类来证实。发现超过1只螨强烈提示临床蠕形虫病[3,4]。

几十年来，阿米特拉兹(Amitraz)作为一种漱口剂或海绵剂，在许多国家被批准用于治疗犬类全身demodicosis。在不同的浓度和频率[7]下，描述了几种基于amitrazr的协议。目前已经发表了每日至每周口服或皮下注射大环内酯(包括伊维菌素、多拉菌素和莫西丁)的方案，但其适应症外使用具有潜在的毒性，特别是在MDR-1 (p -糖蛋白缺乏)突变犬中，尤其是colley品种[4,7,8]。此外，每天口服米贝霉素肟500 mg/kg的剂量在许多国家注册用于治疗犬蠕形虫病[1]。无论选择何种抗寄生虫药物，demodicosis的治疗时间通常需要3个月以上[9]。Certifect^®是一种结合氟虫腈、阿米特唑和(S)-甲基戊二烯的定点配方。在氟虫腈中加入阿米妥可显著增强氟虫腈的杀螨效果[10,11]。该产品最近已被证明对疥螨[12]有活性。Fluralaner (Bravecto^®， Merk Animal Health;(Madison NJ, USA)是一种长效系统杀虫剂和杀螨剂，属于异恶唑啉类杀虫剂，选择性抑制节肢动物γ -氨基丁酸和l -谷氨酸门控氯通道。它是节肢动物神经系统的抑制剂。经证明，单剂量口服氟氯氰胺在12周内对跳蚤和蜱有效99%[13,14]。两项研究报道氟拉唑治疗犬全身性蠕形螨病的疗效，均显示氟拉唑2个月后可使蠕形螨数量减少100%[15-17]。对携带MDR-1突变[18]的狗来说，异恶唑啉是安全的。

臭氧化葵花籽油(oleoveet)已被很好地进行了物理化学表征[119-22]。此外，还表现出抑菌活性体外研究[23-25]。该药物已证明对家畜的不同皮肤寄生虫病具有有益的治疗效果，如兔牛皮癣[26]、猪疥癣[27]和山羊的局部蠕形螨痂[28]。

此外，OSO的抗寄生虫作用也是证据。的体外在[29]和体内[30]的研究。最近的一项临床试验证明了它作为治疗比格犬[31]贾第虫病的有效性。

基于这些发现，本研究的目的是确定局部施用OSO对患有全身蠕形螨病的狗的疗效。

该研究是一项非盲、对照的开放标签试验。宠物主人提供了书面同意，这项研究得到了国家科学研究中心动物护理和使用委员会的批准。

臭氧化葵花籽油获得

向日葵油放置在夹套鼓泡反应器中，控制温度为25±0.1°C_3./ O₂通过放置在反应器底部的扩散器连续地冒泡到溶液中。臭氧由法国Trailigaz OZAT CFS-7臭氧发生器中的纯氧产生，其浓度通过在德国Anseros臭氧分析仪254 nm处测量吸光度来确定。

入选标准

参与者为2015年1月至2016年3月期间被诊断为全身蠕形螨病的客户拥有的狗。记录了医疗记录，包括以前的杀螨治疗和潜在疾病（成人发病病例）。记录了人口统计数据，包括性别月至一岁之间的年龄、品种和性别（男性和女性）.未将品种分布与综合医院人群进行比较，以确定品种特有的疾病风险。

排除标准

小于6周大的小狗和体重小于2公斤的狗，怀孕动物被排除在研究之外。

根据所有这些纳入和排除标准，研究对20只不同品种(雄性和雌性)的狗进行了研究，体重从6到19公斤，年龄至少为1岁。业主同意参与研究。所有人都有临床症状喇在至少五个部位或整个身体部位出现红斑、脱发、皮脂溢、毛囊铸型、鳞片和硬壳等感染。所有被纳入研究的动物之前都接受过两次以上的传统治疗，没有疾病解决方案。

临床方法

全身蠕形螨病定义为四个以上的小区域（<100 cm）²)在受蠕形螨影响的身体上，至少有一个<100 cm²，或者至少一只爪子。每只狗取5个受影响区域的5个深层皮肤抓挠，显示至少5个损伤区域。每一病灶皮肤刮痧表面为4cm²，使用刀片，直到毛细血管渗出。demodicosis的诊断是基于发现三个以上的活成人喇犬属螨虫来自至少三次或更多的刮擦，或来自> 100厘米的损伤²或者从一个有损伤的爪子[32]。刮痕与油混合，在立体显微镜下进行检查。

用以下方法计算螨的平均减少百分率:

减少%=转基因内含物-转基因后处理/转基因内含物X 100

式中，GM内含物=内含物（治疗前）螨数的几何平均值（GM），GM治疗后=治疗后螨数的几何平均值。

在刮痧当天对每只犬的临床体征和demodecs病变程度进行评估。在每次临床检查时，临床医生根据犬特应性皮炎程度和严重程度指数(CADESI[34])的原则确定皮肤损伤评分(Skin lesions Score, SLS)，但适用于广泛性蜱虫病的病变。该SLS评估病变包括红斑、糜烂、粉刺/丘疹/脓疱、鳞屑/结痂至少5个点或整个身体区域从0(正常)到5(严重)。

对毛发再生进行了半定量评估。毛发再生发生的犬的皮肤表面，与预处理观察相比，毛发再生< 50%时为1,50% - 90%时为2，> 90%毛发再生[33]时为3。

业主使用经验证的瘙痒量表，根据0（无明显瘙痒）至10（严重瘙痒）的视觉评分对就诊当天的瘙痒进行评级[35,36]。此外，业主将治疗前后的总体状况评定为改善、恶化或不变。

OSO的治疗是每12小时(早上和晚上)在病变区域涂抹一条细线，之前对病变区域进行剃毛。狗的主人负责治疗。所有犬12周内每隔2周进行一次评估:在4个最初受影响的区域进行4次刮皮，每隔2周登记一次临床评估CADESI、毛发再生和瘙痒量表，连续12周。在研究期间记录了副作用。

在本研究中，OSO的功效被定义为在任何生命阶段每月刮拭犬蠕形螨连续8周未见。在研究期间，这些狗没有接受其他对抗体表寄生虫的治疗。

统计方法

所有数据均采用单因素方差分析，对正态分布变量采用Tukey’s多重比较检验。所有统计分析均通过GraphPad Prism Version 5程序进行。连续数据用平均值±标准偏差表示。统计显著性设为p≤0.05。

研究中的主要评估变量是OSO治疗后皮肤刮片中的螨总数减少。通过局部方式应用OSO治疗显著减少了治疗28、56和84天时皮肤刮片中的平均螨数，分别为25.4、3.9和0螨与治疗前计数的螨虫（54.3只）相比，分别减少了54、93和100%（图1）。

总的来说，在开始OSO治疗后的两周(14天)内，所有纳入研究的狗的改善变得明显，其影响区域的损伤皮肤(SLS)评分降低(图2)。OSO显著降低(62)。与治疗前相比，治疗后+7、+14、+56 d的SLS分别降低9、86和100%。治疗84天后，SLS完全降低。狗的主人称在治疗期间没有副作用。

瘙痒的存在是本研究中记录的另一个临床症状。令人惊讶的是，OSO显著降低了包括在研究中的所有狗的瘙痒评分，在治疗7天和14天时分别降低了51%和85%（图3）瘙痒的减少，作为犬蠕形螨皮肤寄生虫过敏-炎症反应的主要标志，与OSO治疗7天和14天时SLS的减少相对应（图2）。

毛发再生与治疗前被毛发覆盖的身体比例的对比如图4所示。直到56^th在OSO治疗的第84天，动物的毛细血管再生恢复了50%以上，而在84天达到90%以上。其中一个最重要的观察，是在这个皮肤皮炎的评估时间，动物首先在7到14天之间试验由于OSO应用的脱发迹象。这种脱发与SLS的减少相对应。在OSO治疗56天后，脱发可逆性被证实，到84天后，毛发再生一直观察到90%的受影响体表(图4)。这些结果可以在图6 CD和EF中更确定地看到，其中一个动物被选中。

在治疗前，研究中的一个病例的代表性图片也显示了SLS的下降(图5A,C)。两幅图都显示了全身性蜱虫病的临床特征，即肉芽肿性慢性炎症、糜烂、干燥和苔藓化，并伴有脱发和头发不透明的外观。连续56天，每12小时(上午/晚上)应用一次OSO治疗，证明全身性蠕形虫病动物的皮肤损伤得到改善。这些在图5b,D中代表，在这个例子中，皮肤没有损伤毛发再生在超过90%的体表中恢复。

图6 A、B为开始治疗前动物面部区域，清晰显示糜烂、结痂、水肿和肉芽肿样外观，为典型的demodesic皮炎病变。OSO治疗21天后如图6 C、D所示(分别为左侧和右侧)。先前在图中观察到的皮肤损伤的逆转。A和b。然而，需要注意的是，在21年期间，在使用OSO治疗的受影响区域，动物的皮肤愈合方面区域伴有明显的脱发。在动物身上观察到的这种实验性脱发自应用治疗56天后恢复，观察到毛细血管再生超过90%(图6E,F)。

本研究表明，在所有患有全面性蠕形虫病的狗中，经过近三个月的OSO治疗，每天两次，螨虫数量迅速减少，临床体征(确定为皮肤损伤评分(SLS))明显改善。

杀螨剂OSO通过显著降低寄生点感染的螨数发挥作用。OSO处理的螨虫数量减少与施用7天后的SLS减少(62%)和施用56天后的100%相对应。在不同的研究中，OSO均以杀螨作用为主要药理作用体外和体内，如兔牛皮癣[27]和猪疥螨[26]。最近，OSO的有效性被证明是一种治疗山羊[37]的局限性demodesic疥癣的方法。

瘙痒是由螨虫引起的过敏性过敏反应的典型临床症状。应用OSO 7天后瘙痒明显减轻(51%)。这些结果首次证明了AGO治疗犬全身性蠕形虫病的有效性和安全性。

考虑到这些结果，OSO的杀螨作用被认为是第一线药理作用。此外，我们的研究通过减少SLS(水肿，红斑)和瘙痒证实了OSO的抗炎活性，这与之前报道的实验结果相一致，OSO减少水肿形成和炎症浸润细胞[38]。为此目的设计的实验研究结果[39]，以及在马[40]，犬[41]的临床研究。与刺激内源性抗氧化酶在皮肤损伤的紫外线辐射[21]和实验研究(提示OSO作为治疗犬的广泛性疥疮的选择的巨大潜力。

氧化应激(OS)与包括犬螨病在内的各种螨类感染有关[42,43]。许多细胞因子和生长因子已经被描述在与它们的受体[44]结合时产生ROS来传递信息。因此，犬蜱虫病的氧化/抗氧化平衡向氧化状态的转变可能与犬蜱虫病[45]的进展有关。考虑到OSO的另一个有益的药理作用，作为一些抗氧化酶(SOD和GPx)活性的刺激剂。在不同的实验模型中，如角膜塑形和紫外线损伤的大鼠皮肤[21,46]。最近，有研究表明，在小鼠皮肤损伤中，SOD活性作为抗氧化酶的增加与臭氧化油(OOs)的愈合作用[47]有关。因此，它表明，OSO能够恢复氧化应激，也涉及皮肤蠕形虫感染。

事实上，臭氧化油(OOs)的愈合机制是基于过氧化物进入OOs，激活NF kB表达[48]，增加初始炎症反应[39]，考虑到成纤维细胞浸润和胶原合成，而不改变[39]的过程。因此，这种愈合机制伴随着生长组织因子的表达增加，如血小板源性生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子-β (TGF-β)[49]。然而，我们知道后一种因子(TGF-β)与demodicosis[50]的免疫抑制有关，根据所取得的良好结果，我们认为该因子并不是直接相关的。OSO治疗犬全身性蜱虫病的愈合过程的机制，以及剩余的生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)。

毛细再生是解决犬蠕形螨感染和由蠕形皮炎引起的皮损的一个重要方面，由于应用治疗。然而，在动物皮肤的这一恢复过程中，必须强调，由于应用评价的产品，有诱发脱发的经验。这种脱发，从28天的应用产品发生(图6,C,D)。OSO治疗56天后，脱发可逆性出现。在一项实验研究中，小鼠局部应用臭氧化橄榄油(AOO)，在应用6天时产生毛囊细胞基质的凋亡，在进化35天时逆转这一效应[51]。

总的来说，在84天内每12小时应用一次OSO治疗犬全身性蠕形虫病的有效性和安全性得到了证实。这表明，首先，OSO可以消灭寄生于毛囊和皮脂腺的螨虫。结合其促炎/抗炎作用，OSO逆转由螨虫本身引起的免疫抑制过程，激活初始炎症反应(中性粒细胞和成纤维细胞浸润)，这对降解螨虫产生的碎屑很重要。然后，碎屑降解导致肉芽肿形成，增加生长因子表达，有利于愈合过程。另一方面，OSO增加了损伤皮肤内的内源性抗氧化酶活性，从而逆转了寄生虫病本身产生的氧化损伤，从而有利于犬全身demodicosis的解决。

结果表明，臭氧化葵花籽油可作为治疗犬全面性蜱虫病的首选药物。

作者要感谢古巴哈瓦那农业部长(MINAG)兽医研究所“Jose Luis Callejas”情感动物诊所的所有工作人员和负责人，他们为我们提供了开展这项研究的场所和实验室。特别感谢参与这项研究的主人和狗。

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