Mechanism-related产生畸形的、激素Modulant兽医和农业表面活性剂和其他毒性的影响

安德拉斯Szekacs *

农业研究所、国家农业研究和创新中心,赫尔曼·o·u。15日,h - 1022年布达佩斯,匈牙利

*通信地址:安德拉斯Szekacs、农业研究所、国家农业研究和创新中心,赫尔曼·o·u。15日,h - 1022年布达佩斯,匈牙利,电子邮件:a.szekacs@cfri.hu

日期:提交:2017年8月14日;批准:2017年9月15日;发表:2017年9月18日

本文引用:Szekacs a Mechanism-related产生畸形的、激素modulant兽医和农业表面活性剂和其他毒性的影响。兽医科学的见解。2017;1:024 - 031。DOI:10.29328 / journal.ivs.1001003

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世界的表面活性剂生产近1500万吨/年。尽管农业表面活性剂,主要用于制定兽药和农药[1],它们代表了一个重要的,但小比例相比工业表面活性剂:农用表面活性剂市场预计将在2020年价值15.3亿美元[2]。本卷足以被视为重大环境风险的来源,因为这些物质几乎完全释放到环境中。兽医表面活性剂包括饲料添加剂,如辛酯钠sulfosuccinate、清洁剂、防腐剂和消毒剂。主要代表是阳离子tensides、氯化苯扎氯铵和benzoxonium,抗菌和抗病毒活性(使用有限的报道,细菌耐药性的出现),但阴离子,非离子表面活性剂和biotensides也发现这组[3]。佐剂对农药配方构成一个广泛的物质和增溶剂吸附增强剂的主要类型。非离子表面活性剂脂肪醇/胺乙氧基化物(aeo / ANEOs)农药佐剂的典型例子,但阴离子tensides如alkylpolyoxyethylene醚磷酸盐,磷酸烷基酯、烷基sulfosuccinate,烷基polyglucoside sulfosuccinate和烷基polyglucoside柠檬酸盐,以及钠烷基苯磺酸盐也广泛应用于制定产品或在坦克混合物中。

辅助表面活性剂主要用来增强活性成分的生物效应,因此,直接影响效率的公式。表面活性剂可提高配方的效率通过修改物理化学特性(如水溶性)或活性成分的生物利用度(4、5)。表面活性剂也可能应用于兽医药物胶束增溶剂或饲料添加剂和饮用水中作为稳定剂。活性成分在兽药和农药配方是主要负责(治疗或植物保护)制备的影响。Co-formulants,如表面活性剂不能起到这样的主要作用每definitionem,否则他们也会认为是活性成分。由于这个定义,形成表面活性剂被视为“惰性”成分。结论从上述定义,co-formulants可能不会起到主要作用的公式,然而,这种惰性不能保证对意想不到的有害副作用。潜在影响的意义不明,多半惰性农药成分对人类和环境健康一直强调早期[6、7]。这些物质的更复杂的交互与潜在暴露的生物,更广泛的这种副作用的发生的可能性。

兽医和农药配方表面活性剂进入环境释放通过分散直接或间接通过粪便、浸出、污水或污泥:水域累积AEO浓度地下水被发现是710 ng / l (61 - 189 ng / l 6 AEO同系物)(8、9)。对环境的命运佐剂应用在农业用地后,虽然有很多不利的影响。壬基酚乙氧基化物(NPEs)施加轻微到中等发现雌激素功能[10]。Cocamide二乙醇胺(DEA椰子油)是一种研究“2 b”致癌物质[11],它确定了这种化学物质可能致癌。

个人毒性通常是well-revealed在毒理学研究中,虽然评估药物组合的影响是严重的问题,作为得罪,添加剂和协同效应常常导致改变毒理学资料。众多已知情况下,当一个活性成分和一个辅助不显示明显的副作用,但他们完成了准备,相反,是明显的效果。这样生产污染的作用往往是确定(如橙剂越南战争的情况下)。信息在给定制剂的有效成分是现成的,这些制剂的配方技术是被制造商的版权保护。这些协议的共同特征制定组件声明为惰性。

兽医和农业表面活性剂的化学分析

确定残留水平和评估毒性、化学分析需要开发的方法。常复杂,不是定义表面活性剂混合物的组成,以及缺乏可靠的数据和参考资料呈现这样的发展相当困难。的各种化学成分,这些物质的极性特征也在环境分析带来了困难。因此,传统的分析方法通常不足以检测从不同的类表面活性剂。基于气相色谱(GC)分析方法,通常在化学衍生化,适合检测表面活性剂的化合物,例如,酒精硫酸盐必须水解醇类和甲烷硅基化的GC分析[12]。芳香的表面活性剂是由高效液相色谱法(HPLC)和紫外(UV)检测,但也只有在化学衍生化[13 3]。因此,主要是液相色谱与质谱(质)被申请的分析表面活性剂[14],和第一多个类表面活性剂分析方法,适用于环境监测的目的,最近才发表[15]。另外一个困难是,低聚物分布在给定的表面活性剂如polyethoxylated tallowamine (POEA)可能不同配方中[16],和表面活性剂对环境的命运也会影响相同器官分布模式[17]。

表面活性剂的毒性作用

表面活性剂用于兽药或农药配方可能对环境造成的不良影响和非目标生物。表面活性剂研究的细胞毒性顺序对兔角膜上皮细胞被发现阳离子>阴离子=两性>非离子[18]。同时应用和存在胺氧化物非离子型表面活性剂和阴离子表面活性剂配方已被证明导致表面活性剂之间的协同效应(19、20)。表面活性剂可能会影响脊椎动物的胚胎发育和激素平衡,主要在水生栖息地,和基因毒性效应已经显示了几种类型的表面活性剂(21 - 25日)。非离子去污剂(癸polyglycoside)施加高毒性藻类,比阴离子(如十二烷基醚硫酸钠和ALS)或两性(alkylamidopropyl甜菜碱和alkylamidoethyl-N-hydroxyethyl甘氨酸)的[26]。壬基酚和octylphenol烷基酚的生物降解产品乙氧基化物施加毒性淡水和海洋鱼类[27]和诱导雌激素反应(28、29)。此外,个人POEA毒性验证了[30]。

微分制定兽医和毒性农药制剂相比,其活性成分

活性成分和添加剂之间的相互作用可能出现用于制定兽药或杀虫剂(31、32)。联合效应的活性成分和表面活性剂已在兽医,例如不同的抑菌和杀菌的化合物之间的拮抗作用,协同作用抗菌离子和非离子之间tensides(33、34)和六氯酚[35]。此外,离解、α-chymotryptic退化和肠内吸收的胰岛素五个一受到了十二烷基硫酸钠和阳离子的十六烷基三甲基溴化铵表面活性剂在药物[36]。

兽药及其组件受到更严格的授权规定比植物保护产品和更详细的效果评估,此外,他们的化学成分是公众更好的定义。我们的水生毒性研究开展兽药Sumetrolim伟大的水蚤(水蚤麦格纳施特劳斯)[37、38、39]表明,制备的毒性(LC50 = 106.2 mg / L)是25%高于预期的个人毒性活性成分sulfamethoxazol和甲氧苄氨嘧啶,表明活性成分之间的协同效应或制定添加剂与活性成分(塔卡克斯et al .,未发表)。我们的团队和其他研究小组的研究也证明前面所提出的问题关于潜在副作用多半惰性成分对人类和环境健康的农药剂型[6]。几个农药配方被证明对人类细胞系细胞毒性高于他们的活性成分[40]。最近,我们已经证明大约50倍制定烟碱类杀虫剂的毒性杀虫剂产品(Apache 50 WG)比其活性成分(clothianidin)在急性固定测试d·麦格纳[3]。有趣的是,制定包含其他杀虫剂烟碱类杀虫剂活性成分(thiacloprid thiamethoxam)似乎少2 - 3倍比这些活性成分的毒性。这些结果表明可能协同/敌对制定制剂的有效成分的相互作用。

尤其是暴露问题的情况下POEA用作除草剂草甘膦活性成分的表面活性剂。美国环境保护署(EPA)发现POEA更有毒的鱼比活性成分应用(草甘膦)[41]。微分草甘膦的毒性及其POEA-formulated准备工作已经证明(40 22日,25日,42岁的43]。发现神经缺陷和颅面畸形地区相应的除草剂用于调查(包括内源性类维生素a活动)胚胎发育影响两栖动物物种[23],视黄酸信号通路有关。

在我们的研究,以测试短期表面活性剂辅料的生态毒性,在活的有机体内由经合组织化验标准进行指示生物,如。d·麦格纳单细胞绿藻(Pseudokirchneriella subcapitata, Desmodesmus subspicatus,栅藻obtusiusculus),以及斑马鱼(鲐鱼类)。目标物质的影响也决定在生物膜藻社区。广泛的细胞毒性评估进行了人类和其他哺乳动物细胞系,并影响细胞生存能力,细胞凋亡,细胞周期,并完整无缺的屏障功能测定,研究基因毒性,激素modulant和性别的决心。

当评估草甘膦及其配方,我们发现co-formulant影响水环境的命运活性成分缺失和特别是藻类生物膜的存在[44]。生态毒性测试,表面活性剂被证明是最有毒的在所有的测试系统中,但是不同的表面活性剂显示不同的毒性,与制定制剂的毒性密切相关。在我们的手中,POEA POEA-formulated草甘膦制剂被发现equitoxic水生动物毒性试验d·麦格纳,150 - 300倍的毒性比活性成分[45]。POEA被发现的影响最大(2000倍的毒性比活性成分在斑马鱼细胞生存能力和致畸性测试),相同的细胞毒性物质显示四个数量级高于草甘膦在小鼠neuroectodermal干细胞的细胞行[43]。我们的研究包括测试几个glyphosate-based除草剂准备,草甘膦和鱼的几个formulant表面活性剂使用斑马鱼胚胎毒性试验(场效应晶体管测试)(d .鱼类)[46]的胚胎,胚胎筛选治疗除了急性毒性的迹象,为畸形形成的畸形(体节形成的凝固的受精卵,缺乏,缺乏超然的卵黄囊尾芽,和缺乏心跳)。表面活性剂测试(POEA烷基polyglucoside sulfosuccinate和柠檬酸盐)被发现是最有毒的(LC50 = 3.9 -5.0 mg / L),而各种制定和草甘膦除草剂准备6-50-fold毒性低2200倍,分别。亚致死的畸形和水肿,以及致畸性的迹象被认为接近或高于LC50值。测试是否致畸性是与视黄酸通路,all-trans-retinoic酸的水平,13-cis-retinoic酸和视黄醇测定在斑马鱼胚胎和整个开发到成年(24 h, 72 h 1 - 3 - 5周)。检测中应用的局限性HPLC-UV方法0.5 ng, 1.0 ng和0.2 ng all-trans-retinoic酸,分别13-cis-retinoic酸和维生素a。All-trans-retinoic酸的所有样本中,检测出,但其水平在发展变化不明显。trans-retinol增加在这一时期的水平,而13-cis-retinoic酸没有发现[47]。

我们的研究发现对人类HEK293细胞毒性影响草甘膦和小鼠NE-4C细胞,它的除草剂和辅助POEA制定。制定农药和POEA被发现在短曝光equitoxic (LC50 = 10 - 15 ng / mL 6小时),虽然草甘膦发生毒性低500 - 750倍。POEA发现细胞毒性1 ng / mL以上浓度对人类细胞系经过2到24小时的曝光[47]。细胞毒性检测不仅在比色细胞生存能力的测试中,还创新的可视化方法、全息显微镜(43岁的48)。通过减少核扩散和降低肿瘤相关类似的细胞毒性观察鞘糖脂表达式(尤其是GD3神经节甘脂,高肿瘤相关抗原)在MDA md - 231和乳腺癌MCF7细胞[49]。此外,glyphosate-based制剂包含几个表面活性剂除了POEA和表面活性剂本身被发现产生细胞毒性更高数量级的活性成分,并发现抑制芳香化酶(雌性激素生物合成的关键酶)表明内分泌干扰效应[50]。在表面活性剂研究最少的毒性是alkylpolyglycosides水平。POEA修改细胞渗透性和可能放大的影响生物活性物质通过细胞凋亡和坏死。作为表示,一些表面活性剂可以影响动物健康,胚胎发育,并进一步在脊椎动物激素平衡,特别是在水生环境中。

未来的发展方向和建议

毒性(急性毒性指标物种(d·麦格纳,d .鱼类),在不同细胞株的细胞毒性动物和人类起源、内分泌破坏特征、基因毒性和致畸性)中确定的科学文献,本文总结的结果有针对性的研究项目,对非目标活性成分毒性和制定表面活性剂用于兽药和农药产品,呼吁继续调查和描述的有毒这些活性成分和表面活性剂之间的相互作用,一方面;并导致某些建议,另一方面。(1)概念,添加剂用于兽药和农药配方是惰性成分需要放弃。添加剂可能不会发挥活动相关的主要活性成分的影响,但可以为多种病原体意想不到的不利的副作用,就像活性成分。(2)严格的毒理学和ecotoxicological评估农业表面活性剂用于兽药和农药产品是必要的。这些添加剂应用于牲畜和释放到环境中活性成分(s),导致类似的风险,预期风险和危害相关的程度需要评估和监管作为活性成分的严格要求。(3)一个定义良好的协调在兽药和农药产品之间的授权和监管政策是必要的。毒性的特点制定农药产品(而非活性成分和添加剂分别)需要考虑在决策过程中,同样作为兽药的要求。这是特别关注的坦克混合物。(4)需要设置更详细的标签信息需求的兽药和农药产品的成分信息请求透露确切的身份和制定表面活性剂它们包含的内容。

事实证明在几个实例制定辅料的兽药和农药产品,所使用的添加剂的(被认为是惰性的主要方面(治疗)的影响产品)可能产生的副作用,因此,它们的使用需要更为严格的监管。结合影响并不在毒理学研究。科学证据的性质一定的兽医和农药formulants,尤其是脂衍生品,和他们的角色在不同的生物相互作用表明,这些物质不能被视为ecotoxicological和毒理学方面明确活性成分的毒理学和环境风险评估的兽药和农药剂型。确保没有施加这些辅料意想不到的有害的副作用,他们全面的毒理学评估和评价是合理的在许多情况下,确保适当的和有效的环境和食品/饲料配方用于兽医和农业实践的安全。

作者表达了他真诚的感谢所有参与者的项目OTKA K109865匈牙利的科研基金。作者的科学顾问委员会的成员合作研究项目(CRP)的经济合作与发展组织(OECD)和管理委员会的欧洲食品安全局(EFSA)。这个出版反映了作者的观点,经济合作与发展组织(OECD)或欧洲食品安全署不能负责任何使用这可能是由其中所包含的信息。

支持声明

这项工作是支持的项目“Mechanism-Related畸形形成的激素Modulant和其他毒理学兽医和农业的影响表面活性剂”(OTKA K109865)匈牙利科研基金。