背景:^188年Re-liposome已被用于评估theranostic功效对人体头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)临床前阶段。在这里我们furthercompared微rna表达在orthtopic HNSCC暴露肿瘤模型^188年Re-liposome。

方法:一个剂量或双剂量的^188年Re-liposome的静脉注入小鼠肿瘤切伦科夫发光成像监测(CLI)的积累^188年Re-liposome肿瘤。使用Taqman microRNA表达概要文件生成^®OpenArray^®人类MicroRNA面板之后,戴安娜mirPath分析,预测KEGG信号通路,kaplan meier生存分析预测预后的作用^188年Re-liposome小分子核糖核酸的影响。

结果:双剂量的^188年Re-liposome展出肿瘤抑制比单一剂量的^188年Re-liposome,包括减少肿瘤大小、ki - 67增殖标记,epithelial-mesenchymal过渡(EMT)相关因素。微rna表达资料显示,22日小分子核糖核酸和19个小分子核糖核酸被双剂量的差异和衰减^188年分别Re-liposome。与此同时,这两个组的小分子核糖核酸被单一剂量的反向调节^188年相应地Re-liposome。这些小分子核糖核酸的影响最下游基因参与癌症相关的信号通路。此外,mir - 520 e和mir - 522 - 3 - p被抑制而mir - 186 - 5 - p和mir - 543被双剂量的差异^188年Re-liposome,他们分别影响大多数高的基因参与相应通路的意义。此外,高表达的mir - 520 e和mir - 522 - 3 - p HNSCC患者的存活率较低有关。

结论:微表情可以用来评估治疗效果,使用不同剂量的预后因素^188年Re-liposome。

Radiogenomics是一个正在崛起的现代应用程序领域radiomics链接到肿瘤恶化的基因档案更好地预测诊断,预后的治疗反应。最近回顾总结了radiogenomics在多种人类癌症中的应用[1]。它也直接影响目标组织的基因表达谱,因为放疗诱导的细胞毒性[2]。放射性药物是否一个理想人选监测目标药物的疗效和治疗使用临床前或临床成像模式。然而,放射性药物应用于radiogenomics。

开展被定义为使用材料与特定的靶向诊断和治疗对肿瘤治疗的影响。核医学中扮演一个重要的角色在开展多种类型的放射性药物释放γ-rays和高能β粒子对于诊断和治疗,分别[3]。例如,铼- 188 (^188年Re)排放的85% 2.12兆电子伏β粒子和15%的155 kevγ-rays腐烂,所以它属于theranostic放射性核素[4]。也是一个有吸引力的和负担得起的放射性药物由于其半衰期短、随需应变的可用性使用钨- 188 /铼- 188发电机[4]。此外,原子半径^188年再保险类似锝,已广泛应用于诊所(5、6)。β粒子发出的组织渗透是大约10毫米,表明适用于大型或中后期阶段的治疗肿瘤[7]。积累的文献表明,脂质体嵌入^188年再保险公司(^188年人类大肠癌Re-liposome)能够目标,这项成果食道癌,头颈癌和肺癌使用异种移植肿瘤模型[8 - 12]。肿瘤的积累^188年Re-liposome是被动的代表增强渗透性和保留(EPR)的效果,这是依赖于肿瘤周围的血管mal-formation (13、14)。先前的研究已经证明了^188年Re-liposome可以影响基因表达在人类头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)和微rna介导的基因表达谱的let-7家庭显著参与这个治疗[12]。因此,这一发现激发了我们对是否进行调查^188年Re-liposome也会影响微rna表达形象。

虽然^188年HNSCC Re-liposome展出肿瘤积累财产,治疗效果是温和的。具体来说,再生的异种移植肿瘤被发现时的单剂量治疗^188年Re-liposome但不是通过重复剂量[15]。作为药物抗性与一系列相关分子调控[16],我们感兴趣的是调查HNSCC肿瘤治疗的基因表达谱^188年Re-liposome。在这项研究中,我们利用开放的微阵列分析超过700微rna原位HNSCC肿瘤接受单剂量或重复剂量的^188年Re-liposome。感兴趣的小分子核糖核酸也进行生存分析。的结果^188年Re-liposome调制微rna的表达进行了探讨。

细胞系

人类FaDu头颈部鳞状细胞癌的细胞(美式文化收藏、马纳萨斯,弗吉尼亚州,美国)保持在rpmi - 1640(美国生命科技有限公司,卡尔斯巴德,CA)中补充10%胎牛血清的边后卫,2毫米L-glutamate, 50单位/毫升青霉素和50µg /毫升链霉素(表达载体,卡尔斯巴德,CA)。介质的pH值调整碳酸氢钠。在37个细胞被孵化^oC湿润孵化器有限公司为5%₂,通过每两天。

铼- 188的制备脂质体药物

的程序^188年Re-liposome制备验证之后如前所述[17]。每个注射的剂量是640µCi对应于80%最大耐受剂量(MTD) [9]。

HNSCC原位肿瘤模型

四周岁的男性BALB / c裸小鼠用于建立原位肿瘤模型(国家实验室动物中心的台湾,台南,台湾)。FaDu细胞(1 x 10⁶)在100年resuspendedµl OPTI-MEM和注射到老鼠的颊位置(N = 5)使用27 g胰岛素针。肿瘤可以形成肿瘤移植后约3周。这项研究已通过动物保健和使用委员会制度(IACUC)国立阳明大学(案号1061010)。

切伦科夫发光成像(CLI)和肿瘤切除

CLI后在24小时内进行管理^188年Re-liposome。被收购的信号在活的有机体内成像系统(新50岁的珀金埃尔默公司沃尔瑟姆,妈,美国)。感兴趣区域(roi)划定在嘴巴周围的肿瘤。肿瘤反应的评价^188年Re-liposome,切除肿瘤的大小与各种治疗方法进行比较。

免疫组织化学染色(包含IHC)

程序包含IHC是紧随其后的是我们以前的报告[15]。固定组织部分孵化与反- ki - 67抗体(EMD微孔,MAB4190 Billerica,妈,美国)在一夜之间在4°C。幻灯片是冲洗和孵化与辣根过氧化物酶(合)共轭二次抗体(EnVisionTM +双链接System-HRP(民建联+),K4065, Dako),和开发的3 ',3 ' -diaminobenzidine(民建联+)衬底色原体和迈耶的苏木精复染色(美国犹他州ScyTek实验室)。ki - 67数字化后的积极性指数量化计算的幻灯片和在线ImmunoRatio自动计算程序(http://153.1.200.58:8080 / ImmunoRatio) [18]。

免疫印迹分析

从肿瘤切除肿瘤小鼠4周后^188年Re-liposome治疗和细胞溶解使用T-PER™组织蛋白质提取试剂(热费希尔科学、沃尔瑟姆,MA)含有蛋白酶抑制剂鸡尾酒(Sigma-Aldrich)的1%。蛋白溶解产物是运行在8% - 12%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(sds - page)。分离蛋白质被基于以前[19]。抗体包括钙粘蛋白(GTX100443),蛞蝓(GTX128796) ZEB-1 (GTX105278)、波形蛋白(GTX100619),蜗牛(GTX100754)来自GeneTex(美国CA GeneTex Inc .欧文)。抗体GAPDH (ma5 - 15738)是σ(美国密苏里州圣路易斯Sigma-Aldrich有限公司)。

MicroRNA表达分析分析

Taqman^®OpenArray^®人类MicroRNA面板(热费希尔科学Inc .)、沃尔瑟姆,妈,美国)是用于检测微rna表达原位HNSCC肿瘤治疗方案不同的^188年Re-liposome和比未经处理的控制。排序的操作被执行的核心设施国立阳明大学基因组中心(生物资讯)。的表达水平进行分析,两组实验(双剂量和单剂^188年Re-liposome)定义的意思是相对量化(RQ)标准化的对照组。组之间的表达水平的变化证明了log2比率。每个microrna的探针的识别分析id都转换为miRBase id (v22)指的是制造商的手册。列表是戴安娜mirPath v的输入。3(http://snf-515788.vm.okeanos.grnet.gr/) for Kyoto Encyclopedia of Genes and Genomes (KEGG) analysis, referencing the DIANA-MicroT prediction [20]. The overall involvement and the co-regulated gene prediction were concluded withp——值阈值的0.05和0.8 MicroT阈值的基因联盟和基因交叉功能,分别。

生存分析的微

协会的microRNA的利益与公共人类HNSCC microRNA数据库是由在线kaplan meier绘图仪[21]。在数据库中,microrna的子系统包括11 k样本20种不同的癌症类型,其中包括523个人类HNSCC病例。微rna的意义存活率是由生存率较有关。

统计数据

数据表示为均值±道。从一式三份独立的结果,与用t检验进行统计分析。统计学意义是设定在p< 0.05。

单剂量和双剂量的影响^188年Re-liposome原位HNSCC肿瘤的生长模型

的方案^188年Re-liposome治疗和成像评价和肿瘤切除的时间表HNSCC肿瘤小鼠策划(图1)。因为^188年Re-liposome发出高能β-particles,药物积累在肿瘤部位可以检测到的切伦科夫发光成像(CLI)在活的有机体内。与未经处理的控制相比,这两种策略^188年Re-liposome治疗显示,肿瘤小鼠CLI信号(图1 b)。尽管双剂量没有表现出增加积累^188年Re-liposome肿瘤病变,肿瘤大小明显小于单剂处理^188年Re-liposome(图1 c)。这些结果暗示双剂量^188年Re-liposome会比单剂量更有效^188年Re-liposome抑制肿瘤的生长在活的有机体内。

单剂量和双剂量的影响^188年Re-liposome Ki67生物标志物的表达

来确定不同的肿瘤抑制作用的单剂量和双剂量的^188年Re-liposome与肿瘤增殖,ki - 67增殖标记检查部分的切除肿瘤。未经处理的控制和单剂相比,肿瘤治疗双剂量的^188年Re-liposome表示非常低水平的ki - 67使用包含IHC染色(图2)。结果也由包含IHC量化评分(图2 b)。因此,双剂量的^188年Re-liposome能够更好地抑制肿瘤细胞的增殖在活的有机体内。

单剂量和双剂量的影响^188年Re-liposome EMT相关生物标记物的表达

除了ki - 67增殖标记,我们也比较了生物标志物的表达与EMT机制HNSCC肿瘤接受单剂量和双剂量的^188年Re-liposome。钙粘蛋白、波形蛋白蜗牛、蛞蝓和ZEB-1检查,结果表明,双剂量的^188年Re-liposome表现出更强的EMT的影响抑制诱导钙和抑制波形蛋白,分别蜗牛和蛞蝓(图3)。只有ZEB-1 EMT促进分子抑制同样单剂量和双剂量^188年Re-liposome(图3)。根据这些分子的表达,这表明双剂量的^188年Re-liposome增强抑制肿瘤的增殖和转移的治疗效果相符。

微rna表达的比较资料HNSCC肿瘤接受单剂量和双剂量的^188年Re-liposome

我们曾发现^188年Re-liposome可以从微阵列分析法归纳出let-7 microRNA是阐明[12]。我们进一步调查了HNSCC的微rna表达的肿瘤治疗^188年使用Taqman Re-liposome^®Openarray人类microRNA。microRNA开放数组的热图综述758 microRNA在HNSCC肿瘤的单剂量治疗^188年Re-liposome,双剂量的^188年Re-liposome和未经处理的控制(补充数据1)。我们入围一群最上调和下调microrna相反的表达谱双剂量和单剂量之间的关系^188年Re-liposome治疗。截止表达之间的比率(log2)双剂量和一剂治疗(D / S比值)被设置为2和1——和下调组,分别。22小分子核糖核酸(miRBase ID: mir - 181 - c - 5 p, mir - 338 - 5 - p, mir - 1285 - 3 - p, mir - 146 a - 5 - p, miR-25-5p, mir - 1225 - 3 - p, mir - 147 b, miR-28-3p, miR-10b-3p, mir - 99 b - 3 - p, mir - 577, mir - 361 - 3 - p, mir - 1260 a, mir - 150 - 5 - p, mir - 148 b - 3 - p, mir - 186 - 5 - p, mir - 543, mir - 592, mir - 501 - 3 - p, miR-23b-3p, mir - 766 - 3 - p,和mir - 342 - 3 - p)被双剂量的差异^188年Re-liposome但与此同时由单一剂量的衰减^188年Re-liposome(图4)。另一方面,十九小分子核糖核酸(mir - 872, mir - 200 - 5 - p, mir - 1267, mir - 296 - 5 - p, mir - 584 - 5 - p, miR-29a-5p, mir - 200 - c - 5 - p, mir - 1233 - 5 - p, miR-let-7i-3p, miR-21-3p, mir - 522 - 3 - p, mir - 629 - 5 - p, miR-18a-3p, mir - 520 e, mir - 224 - 5 - p, mir - 200 b - 5 - p, mir - 208 b - 3 - p, mir - 744 - 5 - p,和mir - 551 b - 5 - p)被双剂量的衰减^188年Re-liposome伴随着上调的单剂量^188年Re-liposome(图4 b)。这两个microRNA组分别进行KEGG途径分析。大多数的基因影响小分子核糖核酸,被双剂量的差异或衰减^188年Re-liposome与路径有关癌症以及其他癌症相关的通路(表1和表2)。这些结果表明,^188年Re-liposome规范HNSCC microRNA的表达,切除肿瘤进展。

展示强大的微rna受单剂量和双剂量的^188年Re-liposome

根据微rna openarray KEGG通路分析数据集,HNSCC肿瘤的细胞内信号通路受到双剂量的影响^188年Re-liposome排名了p——值。39 - 62通路显著影响小分子核糖核酸抑制双剂量的差异^188年分别Re-liposome (p< 0.05)。根据的秩p——价值的十大信号通路影响microrna被双剂量的下调或上调^188年Re-liposome不同,表3和表4所示。相对于其他小分子核糖核酸双剂量的衰减^188年Re-liposome, mir - 520 e和mir - 522 - 3 - p的大部分基因影响十大通路(表3)。另一方面,mir - 186 - 5 - p和mir - 543参与另一个10信号通路主要受到双剂量的影响^188年microrna表达Re-liposome上调(表4)。我们接下来相比下游基因受mir - 520 - e和mir - 522 - 3 - p和发现SMAD2,FZD3,PIK3CA,JAK1基因参与了这两个小分子核糖核酸(图5)。mir - 186 - 5 - p和mir - 543,包括13个基因FGF12,SMAD2,CBL,PTCH1,TPR,CDK6,FZD3,HDAC2。PIAS2,PIK3CA,PTEN,CREBBP,XIAP被粘住(图5 b)。令人惊讶的是,SMAD2,FZD3,PIK3CA基因通常是由这四个microrna,即使miR520e和mir - 522 - 3 - p被抑制,但mir - 186 - 5 - p和mir - 543被双剂量的差异^188年Re-liposome。下游基因的完整列表提供了由这四个小分子核糖核酸(补充数据2)。

协会的microrna的影响^188年Re-liposome和患者生存

我们下一个分析协会mir - 520 e, mir - 522 - 3 - p, mir - 186 - 5 - p, mir - 543患者生存使用公共在线kaplan meier绘图仪工具(见材料与方法)。高表达的mir - 520 - e和mir - 522 - 3 - p与存活率降低,而mir - 186 - 5 - p略与HNSCC癌症患者的存活率增加(图6)。另一方面,mir - 543的高表达也降低存活率(数据没有显示)。如上所述,mir - 520 e和mir - 522 - 3 - p被双剂量的镇压^188年Re-liposome治疗,但mir - 186 - 5 - p是相应的差异。因此,它可能表明,这些小分子核糖核酸可以作为HNSCC患者治疗的预后因素^188年Re-liposome。

^188年Re-liposome已经证明是有效抑制多种人类癌症。大多数的研究集中在biodistribution,肿瘤靶向,配药学的动力学和剂量测定法之前(9、10、17、22 - 24)。0期临床试验也表明,^188年Re-liposome癌症治疗是一种有效的theranostic剂[25]。在这项研究中,我们首先证明了双剂量的^188年Re-liposome比单剂表现出更强的影响^188年Re-liposome原位HNSCC的抑制肿瘤的生长和EMT的现象。我们最近表明,重复治疗^188年Re-liposome不会引起肿瘤的小鼠的急性毒性,但减少血细胞计数[15]。两届政府之间的时间间隔^188年Re-liposome结束10同位素的半衰期,然而HNSCC肿瘤的反应仍在加强。这是推测肿瘤第一剂量的侮辱了^188年Re-liposome尚未完全修复之前第二剂^188年Re-liposome。值得注意的是,双重治疗的剂量MTD都是平等的,都是80%。因此亚致死损伤修复不应该提高到妥协的功效^188年Re-liposome在第二次治疗。

小分子核糖核酸双剂量衰减的^188年Re-liposome但由单一剂量的差异^188年Re-liposome,反之亦然,与癌症的基因通路有关根据KEGG途径分析。虽然p——这一类的价值不是影响最小的通路(表1和2),它是相信双剂量的^188年Re-liposome会积极影响微rna相关基因在肿瘤消融。有趣的是,癌症占最小的通路中的蛋白多糖p——价值在两种情况下的微rna受双重剂量的^188年Re-liposome。透明质酸的信号,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖、硫酸软骨素硫酸/ dermatan蛋白多糖,和硫酸角质素蛋白多糖参与蛋白多糖在癌症通路,他们对于细胞粘附、迁移和血管生成在KEGG通路。事实上,蛋白多糖的作用在肿瘤微环境和血管生成报告(途径)。因此,生物信息学分析微监管符合由双剂量的肿瘤抑制的影响^188年Re-liposome。的p——河马信号通路的价值是相同的与癌症通路只在小分子核糖核酸下调的蛋白聚糖双剂量的^188年Re-liposome。这个途径甚至不列为主要途径的影响^188年Re-liposome上调小分子核糖核酸(表2),河马信号是一个重要的肿瘤抑制通路,这将是有趣的进一步研究^188年Re-liposome调节信号通路。

根据Taqman的数据分析^®Openarray人类MicroRNA面板,mir - 520 e和mir - 522 - 3 - p被双剂量的衰减^188年Re-liposome但他们也由单一剂量的诱导^188年Re-liposome。相反,mir - 186 - 5 - p和mir - 543规范相对同样的政权。虽然这些小分子核糖核酸没有排名前改变双剂量的单剂量^188年Re-liposome,他们影响了大多数基因在十大通路受到双剂量的影响^188年Re-liposome。维恩图解表明,mir - 520 - e和mir - 522 - 3 - p粘住4下游基因,和mir - 186 - 5 - p和mir - 543粘住13下游基因。令人惊讶的是,这两组的小分子核糖核酸对双剂量的反应在相反的位置^188年Re-liposome影响3共同的基因,SMAD2,FZD3,PIK3CA。SMAD2协调转变增长factor-β(TGF-β)传送信号通路,和它的工作原理不同与其他SMAD同种型[29]。TGF-β信号通路包含肿瘤抑制基因和癌基因的行为由SMAD3 [30]。然而,一些证据表明SMAD2属于TGF-β肿瘤抑制基因信号通路(31、32)。的功能是知之甚少FZD3(卷曲的3受体)基因,尽管最近的一份报告表明,下调FZD3人类基因抑制黑色素瘤肿瘤发生独立的WNT信号[33]。PIK3CA(Phosphatidylinositol-4 5-Bisphosphate 3-Kinase催化亚基α)也被认为一种癌基因,基因,通常突变在癌症细胞[34]。相信其他基因由两组独立的小分子核糖核酸也与肿瘤发生有关。尽管我们关注这四个小分子核糖核酸双剂量的差异或衰减^188年Re-liposome,其他小分子核糖核酸不排除在外,需要进一步调查。

临床相关的,我们应用kaplan meier生存分析检查,如果^188年Re-liposome监管微rna将与HNSCC患者的生存率相关。对双剂量的^188年Re-liposome理气mir - 520 - e和mir - 522 - 3 - p,他们表现出降低存活率高表达。值得注意的是,这两个小分子核糖核酸是由单一剂量的差异^188年Re-liposome。双剂量的^188年Re-liposome上调mir - 186 - 5 - p与增强的存活率高表达,但意义是保证金。mir - 181 - c - 5 - p被评为最高D / S比值,这microRNA表现出显著增加存活率高表达(补充数据3)。然而,mir - 872 D / S比值最低,但协会的microRNA与存活率是使用在线公里情节工具不可用。尽管目前的研究不能确定这些microRNA在调制的生物学意义的治疗效果^188年Re-liposome,他们可能会被视为不同政权的预后因素^188年Re-liposome治疗。

目前的数据表明,双剂量的^188年Re-liposome表现出比单一剂量的肿瘤消融^188年在原位Re-liposome HNSCC肿瘤模型。我们进一步发现几个小分子核糖核酸被这两个政权的反向调节^188年Re-liposome治疗。生物信息学分析表明,这些小分子核糖核酸(41)主要是参与癌症相关的通路。具体发现小分子核糖核酸参与调节双剂量的最下游的基因^188年Re-liposome影响信号通路与HNSCC患者的生存率有关基于公众microRNA数据库。例如,mir - 520 e和mir - 522 - 3 - p衰减由双剂量但由单一剂量的差异^188年Re-liposome存活率较差,他们两人HNSCC中高度表达的患者。虽然这些小分子核糖核酸的功能协调的效果^188年Re-liposome HNSCC肿瘤仍然是模糊的,他们可能是用作评估不同政权的预后因素^188年Re-liposome治疗,至少部分。

这项工作是由国立阳明University-Far东部纪念医院联合研究项目(107 dn03和110 dn07),并从科技部资助(大多数109 - 2314 - b - 010 - 021 - my3)。我们感谢核和能源研究所的桃园,台湾生产^188年再保险的准备^188年Re-liposome。我们感谢台湾动物联盟(大多数108 - 2319 - b - 001 - 003)——台湾鼠标诊所是由科学技术部(大多数)台湾的技术支持在活的有机体内成像实验。我们也感谢癌症发展研究中心的支持下,国立阳明大学,从特色区域高等教育研究中心计划的框架内发芽项目由教育部(MOE)在台湾。

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