良性阵发性位置性眩晕（BPPV）与微血管炎：鼻腔细胞学与病理对照研究

目的：良性阵发性位置性眩晕（BPPV）是耳神经病学临床实践中最常见的周围性眩晕综合征，其特征是由于头部在特定空间平面上的位置改变而引起的短暂和阵发性客观眩晕危象。继发性微血管炎的特征是小血管的炎症性破坏。从这一点出发，这项工作是基于微血管炎（尤其是继发性）、复发性BPPV和鼻细胞学之间的相关性的研究，除其他外，这一方面的文献记载很少。

材料与方法:为了探讨BPPV复发与继发性微血管炎的关系，我们观察了9例BPPV患者，其中男性5例，女性4例，年龄25 ~ 40岁，平均年龄30.6岁。非过敏性小关节疼痛和非过敏性小关节疼痛在外周和侧枝无相关性:通过前庭听力检查，鼻细胞学和角膜HRT结果血管检查评估。在所有病例中，鼻腔细胞学都记录了罕见的肥大细胞的存在。共聚焦显微镜下的微循环血流动力学显示了所有受试者的血流变化。

讨论：通过分析结果，可以看出右侧的患病率以及血管炎和BPPV之间的密切关系。

结论:鼻粘膜的研究和炎症细胞的研究可能是BPPV研究的基础，因为我们已经看到BPPV在这些疾病的发病中起着重要的生化作用。

良性阵发性位置性眩晕（VPPB）是耳神经病学临床实践中最常见的周围性眩晕综合征，其特征是由于头部在特定空间平面上的位置改变而引起的短暂和阵发性客观眩晕危象。危机突然爆发，迅速加剧，维持在几秒钟到几分钟的平稳状态，并迅速减少，直至消失。眩晕通常是位置性的，即头部在特定空间平面上位置的触发变化。

VPPB主要影响女性性别，其比例介于1.6:1和2:1[1]；其发病原因尚不完全清楚，但最近的研究证明VPPB之间存在显著的统计学相关性，尤其是在复发形式、微循环和继发性血管炎[2-4]。

继发性微血管炎的特征是小血管的炎症性破坏。这张图片涉及血管内稳态的改变，因为我们将在下面看到，存在于内皮中的肥大细胞合成、储存和分泌促炎分子和抗炎分子，负责椭圆囊和/或囊状区域的痛苦状态，从而导致耳蜗分离。

血迷路屏障的分子组成

emo迷路屏障包含一系列酶和转运体，共同维持系统必要的细胞外环境。

在血迷路屏障中发现的最丰富的蛋白质是亚单位离子转运体Na+/K+-ATP酶α1，大量蛋白质是代谢酶，包括谷胱甘肽S-转移酶（GST）、前载脂蛋白、白三烯A4水解酶-谷氨酸草酰乙酸转氨酶。LTB4是一种血管收缩剂，可通过改变迷路血流引起VPPB。此外，血管条纹的毛细血管富含细胞粘附和紧密连接蛋白，这与迷路血屏障功能一致[5]。

调节血迷路屏障（BLB）的通透性

内耳的血管条纹中有一个血管内皮屏障，与血脑屏障一样长。最近，人们发现PKCη蛋白通过直接与Na+/K+-ATPaseα1相互作用影响闭塞素的磷酸化状态来调节屏障通透性。

为了评估复发性BPPV与继发性微血管炎之间的关系，在Afragola耳鼻喉科诊断和鼻细胞学中心观察了9名患有这种疾病的患者，5名男性和4名女性，年龄在25至40岁之间（平均年龄30.6岁）。小关节的非过敏性疼痛和记忆与外邦人和侧支血管无关，在进行隐私和知情同意后，我们继续进行：-前庭检查，使用Frenzel眼镜进行。在检查过程中，寻找自发性和定位性眼震锿。听力测量，使用听力计共振R27 a-EG阻抗，使用阻抗计共振26 m-鼻腔细胞学检查通过收集双侧下鼻甲正中部位的鼻粘膜细胞，使用鼻腔刮片®，将其放置在静电荷细胞学玻片上，Superfrost®Plus Menzel–Gläser Thermascientific。根据Pappenheim法进行染色（在纯May-Grunwald染料中3分钟；在50%的May-Grunwald染料中6分钟；在双蒸馏水中1分钟；在Giemsa 1:10溶液中30分钟）。随后用24 x 50 mm#1的盖玻片盖住载玻片，并用尼康eclipse 50 i光学显微镜在100倍放大的油浸条件下观察。使用带有NIS图像采集程序的Nikon DS Fi1相机-Elements D 2.30版，在显微镜下采集图像-眼睛检查，并使用海德堡HRT III共焦显微镜角膜模块研究眼底和微循环血流动力学（图1,2）。

所有接受检查的患者都显示：在前庭检查中，每个人都有正在进行的危机。其中，7名（3名女性和4名男性）为CSP的VPPB，2名（1名女性和1名男性）为CSL的VPPB。患病率在右边。

在听力检查中，急性频率略有下降，介于6000和8000 Hz之间，介于20和30 dB之间。其中6名（3名女性和3名男性）不对称，3名对称（1名女性和2名男性）。

阻抗测试记录了所有病例的正常鼓室图以及生理范围内的镫骨反射。

所有病例的鼻腔细胞学检查均证实存在罕见的肥大细胞；图3为细胞学鼻腔刮片，带有May Grunwald染色，显示BPPV患者鼻粘膜中的肥大细胞或异染色质颗粒（图3）。所有患者的眼底研究均记录了视网膜微循环受损，只有一例最初的前葡萄膜炎以微德鲁森为特征。

共聚焦显微镜下的微循环血流动力学显示所有受试者的血流变化，其特征是血液元素和周细胞痛苦的微粒排列倒置(图1,2)。

所有受试者都进行了免疫学研究，以评估继发性亚临床血管炎的存在，但糖尿病病理已经表明微循环功能本身的改变。

所有受轻度肥大细胞增多影响的受试者的参数均表明小血管炎症，其特征是周细胞受损和血流动力学功能破坏（表1）。

通过分析结果，可以看出右侧的患病率以及血管炎和VPPB之间的密切关系。国际文献[6,7]证实了这一点。另一个相关的情况是轻微的听力损失，它假设微循环受损，眼科检查证实了这一点。

此外，听力损失与耳锥分离侧一致。这使我们能够假设哪个动脉分支会受到影响。

这类研究的另一个要素是在显微镜下观察鼻粘膜，以评估是否存在任何炎症细胞；这项研究能够证实肥大细胞的存在。这些细胞可包括在血管炎和自身免疫性疾病中[8]。确切地说，在炎症细胞上，它们与病理学[9]之间的密切关系已经在先前的通信中被记录，这可能导致继发性血管炎。在所有受试者中进行的研究都受到这一临床图片的影响，在这种情况下，鼻肥大细胞可以起到标记作用，因为这些细胞在免疫介导疾病的发病中起着重要作用[10]。

肥大细胞（MC）来源于骨髓中CD[7]阳性造血祖细胞，并释放到循环中，从那里迁移到血管化组织或浆膜腔。此外，白细胞介素-3、白细胞介素-4、白细胞介素-9、白细胞介素-10、神经生长因子（NGF）、某些趋化因子和维甲酸等细胞因子可调节MC27的分化。MCs广泛分布于血管化组织中。根据其位置和蛋白酶含量，MC分为两个主要亚型：

1） 与肺和胃肠道上皮相关的粘膜（MMC）的MC，表达糜酶mMCP-1和mMCP-2。

2)结缔组织iMCs存在于肠黏膜下层、腹膜和皮肤。CTMCs的特点是表达mMCP-4嵌合酶，一个弹性溶解酶(mMCP-5)和两个胰蛋白酶(mMCP-6和mMCP-7)和羧肽酶3 (CPA3)。

在人类中，MCs被分为只表达胰蛋白酶的mct和表达胰蛋白酶、嵌合酶和CPA3的mctc。MC激活的主要机制是通过高亲和力IgE受体FcεRI的IgE依赖抗原聚集，从而触发MC的脱颗粒。然而，MC的激活也不同于补体系统组分(过敏性毒素)、无免疫球蛋白轻链、激素、神经肽和Toll样受体(TLR)。MC活化可诱导多种生物活性产物的释放。这些包括预先形成的分子，如组胺，血清素，TNF-a，奎宁和蛋白酶储存在分泌颗粒中。花生四烯酸活化MC时合成白三烯(LT)、前列腺素和活化血小板因子(PAF)。此外，一些细胞因子(IL-1、2、5、6、8、9、13、17、TNF、TGF-β1)趋化因子(CCL1、CCL2、CCL3、CCL3L1、CCL4、CCL5、CCL7、CCL8、CCL11、CXCL2)和生长因子(VEGF、PDGF、bFGF、EGF、IGF-1、NGF)被重新合成并在刺激数小时后释放。MCs不再仅仅被认为是引起过敏，还具有许多稳态功能，如血流量和凝血、平滑肌收缩和肠蠕动、粘膜分泌、伤口愈合，以及调节固有和适应性免疫反应、外周耐受和自身免疫[8]。

小血管中的肥大细胞激活肥大细胞在血管内环境稳定中起着复杂的作用，因为它们合成、储存和分泌促炎分子和抗炎分子。这一现象在ANCA相关血管炎的人类和动物研究中得到了最好的证明。已经开发了一种小鼠模型，模拟在与ANCA相关的人类血管炎中观察到的肾小球肾炎，其中小鼠用MPO免疫，然后被动转移低剂量基底膜抗肾小球抗体，从而诱导局灶节段性肾小球肾炎。使用该模型的一些作者表明，肥大细胞缺陷小鼠（KitW-sh/W-sh）比野生小鼠表现出更多的CD4+抗MPO细胞T，对MPO的迟发性超敏反应更强，肾小球肾炎更严重。此外，肥大细胞缺陷小鼠表达较少的调节性T细胞（Treg）并减少淋巴结产生的IL-10。重组来自野生型对照的肥大细胞，而不是来自IL-10缺陷的肥大细胞，显著增加Treg数量并减轻肾小球肾炎的严重程度。

后续工作由同一组研究人员利用从患者积极MPO-ANCA人类肾脏活检和灶节段性肾小球肾炎表现出更高的间质肥大细胞密度(布满和纺锤状肥大细胞)与疾病控制(薄基底膜疾病)或疾病的最小变化在成人)。根据活检评估，肥大细胞是人肾脏中显著的IL-17生产者。给药色甘酸二钠(DSCG)，一种肥大细胞稳定剂，通过影响钙通道和抑制肥大细胞脱颗粒作用，减弱T细胞的反应，并相关减少γ干扰素(IFNγ)和IL-17A的产生，促进IL-10的产生。此外，DSCG抑制肾小球肾炎的发展和肾内肥大细胞的存在。肥大细胞缺陷小鼠给予DSCG对ifn - γ、IL-17A和肾小球肾炎没有影响，这表明这些影响是通过DSCG诱导的肥大细胞稳定来引导的。肥大细胞刺激或抑制免疫系统取决于肥大细胞的生理环境和它们所处的微环境。肥大细胞在免疫(如抗原- ige复合物、补体和免疫聚集物)和非免疫(如放射造影剂、药物、运动和冷空气)诱导脱颗粒后立即释放预制介质。

肥大细胞也可以通过TLR4被激活，合成和释放多种促炎症介质，包括TNFα、IL-6、IL-1和IL-13。有趣的是，据报道，各种刺激物可防止肥大细胞脱颗粒或产生抗炎介质。例如，刺激维生素D受体可使肥大细胞释放IL-10而不会引起脱颗粒。类似地，DSCG似乎通过抑制脱颗粒来促进IL-10肥大细胞的产生。在与ANCA相关的小鼠肾小球肾炎模型中，DSCG能够减弱Th1和Th17通路，这在ANCA相关血管炎的发病机制中起主导作用。目前尚不清楚这主要是通过抑制肥大细胞脱颗粒还是通过产生IL-10介导的。在ANCA血管炎中，肥大细胞对其他固有免疫细胞（如中性粒细胞）的直接作用尚不清楚。此外，与中性粒细胞一样，肥大细胞也能产生抗菌细胞外陷阱（MCET）。MCET在小血管炎发病机制中的作用尚待探讨[8]。

肥大细胞和血管炎包括以血管炎症和坏死为特征的多种疾病，这些疾病导致血管阻塞和组织缺血。小血管血管炎可由IC介导的炎症引起，如抗肾小球基底膜疾病、IgA血管炎（过敏性紫癜）和继发于系统免疫系统疾病（如SLE、蛋白异常血症、冷球蛋白血症和慢性感染）的血管炎。血管炎也可由自身抗原抗体引起，如与抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关的小血管炎，包括肉芽肿伴多血管炎（最初为韦格纳肉芽肿），显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿伴多血管炎综合征）在ANCA血管炎中发现的抗中性粒细胞胞浆自身抗体主要针对蓝精灵中性粒细胞颗粒蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）蛋白。

小鼠接种产生单克隆IgG类风湿性因子的杂交瘤，可诱导由冷球蛋白沉积引起的血管细胞白细胞破坏细胞的发育。FcR阳性细胞与IC的结合刺激炎症介质的分泌，这些炎症介质招募多形核细胞(PMN)，从而破坏血管。在这个超敏性血管炎模型中，血管炎症依赖于MC通过FcγRIII识别IC和释放储存在其颗粒中的预先形成的TNF-α。

在棕色挪威大鼠中施用氯化汞（HgCl2）可引起Th2诱导的自身免疫，其特征是高浓度IgE和MPO中产生多种IgG自身抗体。动物发展为多关节炎和白细胞破坏性血管炎，主要影响肠道。该模型中的血管炎与人类Churg-Strauss综合征有一些相似之处。有人认为，MC在早期疾病的发病机制中起作用，其独立于αβT细胞和中性粒细胞-无毒浓度的HgCl2可在体外诱导CTMC介质的释放并引起IL-4 mRNA表达的上调。此外，HgCl2的施用诱导血清大鼠II（RMCP II）中MC蛋白酶的增加和正色甲苯胺蓝细胞的减少（解释为MC脱颗粒），表明MC活化在活的有机体内. 此外，使用MC G63和多沙他唑稳定剂可改善由HgCl2引起的早期盲肠血管炎。另一方面，MC在ANCA相关血管炎中坏死性局灶性肾小球肾炎（GN）的发展中起保护作用。缺乏W-sh试剂盒的MC小鼠产生了增强的抗MPO-GN，与完整的C57BL/6 MC小鼠相比，其特征是肾损伤更大。此外，骨髓中MC引起的肾小球损伤减轻的小鼠的重建表现为异常肾小球减少和纤维蛋白沉积减少。有人认为，MC从MPO呈现部位迁移到引流LN，在那里它们可以通过IL-10分泌调节调节性T细胞的功能，而这些细胞反过来又会降低MPO T效应细胞产生促炎细胞因子的能力[8]。

VPPB无疑是一种良性病理，但如果复发，则可能是一种更重要病理的迹象。这篇综述中报道的研究，即使是在有限数量的患者身上进行的，也不仅可以更好地研究这一临床表现，而且可以对继发性微血管形式进行早期诊断。特别是，对鼻粘膜的研究可能是研究炎症细胞的一种石蕊试验，正如我们所看到的，炎症细胞在这些疾病的发病中具有重要的生化作用。此外，结膜毛细血管的研究在活的有机体内既能客观诊断微循环的病理，又能结合黏膜肥大细胞的观察对病理进行监测。

作者感谢服务生物技术实验室，Afragola AIAS的ENT系，分子医学和医学生物技术系，那不勒斯大学费德里科二世的化学科学系，那不勒斯大学费德里科二世的农业科学系，那不勒斯大学费德里科二世的分子医学和生物技术系。

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