偶发结节性淋巴管平滑肌瘤病的子宫前体病变:附4例报告

采用组织蛋白酶K免疫组化(IHC)染色对6例偶然性淋巴结性平滑肌瘤病(LAM)患者的子宫切片进行LAM病变筛查。子宫切除标本均与发现淋巴结LAM的淋巴结清扫同时进行。6例患者中有4例镜下可见lam前病变，并通过免疫组化染色HMB-45和β -catenin证实。所有病灶肉眼不明显，常规苏木精和伊红染色也不明显。发现了三种lam前病变。lam前病变均无相关淋巴增生。我们认为这些LAM前病变导致了偶然的淋巴结LAM病变。此外，提示与这些病变相关的淋巴增生的缺失可能是扩散潜力减弱的一个因素，也是这些淋巴结病变与肺LAM的唯一罕见关联。

在最近的3个系列中，偶发结节性淋巴管平滑肌瘤病(LAM)已经被很好地描述了[1-3]，并且在大多数情况下似乎不是肺LAM的先兆。然而，这些结节病变的发病机制尚未得到很好的描述。特别是，尚不清楚这些病变是由淋巴结囊内的平滑肌在受累淋巴结内重新出现，还是淋巴结LAM代表转移。如果这些病变代表转移，这些病变的原发部位还没有被确定。我们知道，在肺LAM患者中，可以识别LAM的子宫和附件病变，已经提出这些病变是LAM细胞扩散到肺[4]的原发部位。我的假设是，LAM的原发部位扩散到盆腔和伴随淋巴结LAM的主动脉旁淋巴结可能与肺动脉LAM的前体病变部位相同，特别是子宫肌层。本研究的目的是鉴别子宫LAM前体病变并描述其形态学特征。为此，我们在El Camino医院的手术病理文件中寻找偶然的淋巴结LAM病例，包括盆腔和/或主动脉旁淋巴结，其中也有子宫切除标本。我的假设是，可以识别出前体LAM病变，从而引起淋巴结LAM。如果确定，也有可能存在一些特征，可以解释与导致肺LAM的病变相比，扩散的可能性更小。

病例选择

检索El Camino医院的病例档案，寻找淋巴结LAM病例。7例确诊，但其中只有6例有相关的子宫切除标本。这些病例来自953例妇科肿瘤(宫颈、子宫、输卵管和卵巢)，其中盆腔和/或主动脉淋巴结取样。此外，6例对照病例来自子宫内膜癌切除术，其区域淋巴结未显示淋巴结LAM的证据。

组织学评估

我们回顾了所有确诊为结节性LAM的病例的切片，确认了结节性LAM的诊断。所有病例均表现特征性组织学特征，组织蛋白酶K、HMB-45染色阳性。我们检查了所有6例结节性子宫内膜LAM的所有切片，以寻找典型子宫内膜LAM病变的组织学证据。常规苏木精和伊红染色均未发现组织学上可识别的病变。

包含IHC研究

淋巴结LAM确诊病例的所有肌层切片均用组织蛋白酶K (Cell Marque/Sigma抗体;RTU;Leica Bond 3 with ER1 retrieval protocol at 20 min)， HMB-45 (Leica antibody;RTU;-catenin(徕卡抗体;RTU;Leica Bond 3 with ER1 retrieval protocol at 20 min)， desmin (Leica antibody;RTU;Leica Bond 3 with ER2 retrieval protocol at 20 min)， D2-40 (Leica antibody;RTU; Leica Bond 3 with ER2 retrieval protocol at 20 min). Representative sections of myometrium from each of the 6 control cases (without nodal LAM) were also stained with cathepsin K.

6例淋巴结LAM伴相关子宫切除标本的临床和病理特征，包括年龄、标本的原发病理诊断、LN受累、检查子宫的切片数、有病变的子宫切片数和确诊的病灶总数，如表1所示。子宫切片免疫组化评估结果见表2。

发现了3种lam前病变的形态学变异。第一种形态学变异可能代表这些病变的最早表现。病变由小簇上皮样细胞组成，强烈表达组织蛋白酶K和HMB-45(图1)。尽管这些细胞可能代表末端切割的纺锤形细胞，我怀疑它们代表了突变的穆勒氏平滑肌细胞在有限增殖导致这些细胞更多梭形形式之前的最早形态表现。第二种形态变异是我发现最常见的。在这些病变中可见纺锤形变异型平滑肌细胞的增生，见于小的局部肌束中，当它们扩大时呈现星形外观(图2)。特点是弥漫性暗示纺锤状pre-LAM细胞在正常子宫肌层的平滑肌细胞(图3)。这种病变是最难发现的组织蛋白酶K阳性细胞分布和更加难以识别比当他们出现在紧簇。然而，弥漫性影射区域的HMB-45很强，在改变的平滑肌细胞中很容易识别。这个区域的-连环蛋白呈阴性。

本组淋巴结LAM的发生率为0.73%(7/953例)。这与之前报道的0.46%的发病率[3]非常相似。偶发性淋巴结LAM的增殖和扩散潜力有限，只有一例随后发生的肺LAM被描述为[3]。在本系列中，我曾经报道过一例偶发结节性LAM的病例(病例1)，在子宫[5]发现子宫前体LAM病变。我武断地将这些增生指定为lam前病变，因为始终没有相关的淋巴增生。本报告进一步记录了这些lam前病变，并进一步扩展了它们的外观范围。需要注意的是，所有这些病变在常规H+E显微镜下都是不明显的。在本研究中，检测这些lam前病变最敏感的标志物是组织蛋白酶K. HMB-45，胞浆-catenin染色可以为lam前病变的存在提供确证证据。利用Beta-catenin报道LAM细胞胞质Beta-catenin[6]染色阳性。然而，这两种标记物都不够敏感，不能作为病变的筛选试验。

由于本研究的回顾性性质，每个病例的子宫肌层切片数量有限。然而，在6例病例中有4例证实了lam前病变。在6例对照组中，没有偶发的淋巴结LAM，没有证据表明这些LAM前病变。如果对这2例阴性病例进行额外的切片检查，我怀疑会发现lam前病变。在我报告的四个病例中的一个，在肌层的所有随机切片上都有大量lam前病变。然而，在其余3例中，病变数量相当有限，并不是存在于每一个子宫肌层。由于这些病变肉眼不可见，如果不使用组织蛋白酶K免疫组化染色检查子宫肌层切片，这些lam前病变将会被遗漏。

我已经确定了3种lam前病变的形态学变异，尽管我认为它们都是相关的，没有特别的意义。我在这里指出它们，以帮助识别子宫lam前病变。上述发现和描述的增生没有形态学特征，因此不能在常规的苏木精和伊红染色切片中识别，因为它们与周围正常的肌层平滑肌细胞没有区别。通过组织蛋白酶K的免疫组化染色可以最好地识别它们，在许多情况下可以通过HMB-45和胞浆-连环蛋白的免疫组化染色来确认。值得注意的是，所有4例均无相关淋巴增生。出于这个原因，我提出了pre-LAM这个术语来更好地描述它们。在所有发育良好的LAM病变中，包括子宫[4]、淋巴结[2]和肺[7]，都存在与平滑肌增生改变相关的淋巴增生。特别是，在结节性硬化症和肺LAM患者中描述的子宫LAM病变是正确的。这种lam前病变的另一种说法是“显微镜下的黑素瘤细胞”增生。然而，我更喜欢用pre-LAM来强调它们与LAM病变的关系。 I propose that these uterine pre-LAM lesions give rise to the incidental nodal LAM by spread from the uterus to the regional lymph nodes. The absence of an associated lymphatic proliferation may be the reason for the apparent limited potential for extensive spread of the cells and the only rare association with pulmonary LAM. In this regard, the degree of lymphangiogenesis in pulmonary LAM has been correlated with the histologic severity of the disease [8].

最后，我相信这些额外的子宫LAM前病变病例进一步支持了我的建议，即LAM细胞的前体是穆勒平滑肌细胞。其他研究人员发现，女性生殖道的LAM病变包括输卵管、卵巢和子宫肌层，他们认为这是肺LAM[4]的前体病变。在我所描述的病变中，前lam细胞与子宫正常平滑肌细胞的密切混合，以及与正常平滑肌细胞的基本组织学特征，在我看来，支持了这个概念。

综上所述，我们回顾了6例偶然发现结节性LAM并伴有子宫切除标本的患者，对其子宫组织切片进行了免疫组化染色，以寻找子宫病变的证据。在6例患者中，有4例确诊为lam前子宫病变。其他2例患者的病变可能是存在的，但没有取样。我认为这些LAM前病变是细胞扩散到区域淋巴结并形成偶然淋巴结LAM病变的原发部位。没有相关的淋巴增生可能是其扩散潜力有限的一个因素，并且是唯一罕见的与肺LAM相关的。

最后，我提出穆勒平滑肌细胞是LAM细胞的前体细胞。

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