与多态性相关的一种温和的家族性地中海热C.NT 1588，-69G>

家族性的地中海热（FMF）是一种由地中海热（MEFV，吡啶霉素）基因引起的常染色体隐性自身炎症性疾病[1,2]。FMF的特征是复发性发烧危机与浆膜，滑膜或皮肤炎症相结合，在某些个体中，最终的发展，从长远来看，全身性淀粉样变性[3,4]。FMF主要影响居住在地中海东部（土耳其人，Sephardic犹太人，亚美尼亚人）沿岸的人们，在其他地中海地区，例如希腊人，意大利人和伊朗人[4,6]，它并不是一种罕见的疾病。到目前为止，已经记录了304多个序列变体[6]。在意大利，M694V，V726A，M680i，M694i和E148Q是最常见的FMF相关突变[7]。

在这里，我们描述了一个最近的轻度FMF病例，其特征是根据TEI-Hashomer标准[4]以及MEFV基因的分析，以文献中描述的FMF表示的所有临床表现为特征，以多态性C1588-69G> A进行了特征。。这与我们以前在这些年份收集的更广泛样本中的观察结果一致。我们正在培训以定义基因突变和FMF的临床形式之间的关系。

由于经常性和不规则的不规则发作发作，一名五十四岁的女性（SD）被转诊到我们的医院，通常持续24 h至72 h。她提出了其他相关的症状：轻度的埃里赛吡啶样皮疹和关节炎攻击。家族史表明，她的父亲因白血病和脑梗塞的母亲去世。肾脏疾病，周期性发烧，自身免疫性和代谢疾病或自身炎症性疾病在家庭解剖学中排除了。实验室特征包括中等升高的沉积速率（40 mm/hr；正常：0-29 mm/hr），C反应性蛋白（1,5 mg/dl;正常：<0,5），纤维蛋白原（550）mg/dL：正常150-400 mg/dL），白细胞数量增加（11.000/UL，中性粒细胞为63％，淋巴细胞32％，嗜酸性粒细胞4％，单核细胞1％）。All the other parameters (proteins, immunoglobulins, haptoglobulin, prothrombin and tromboplastin time, serum immunofixation electrophoresis, k l-free light chains, creatinine,microalbumin, transaminases, bilirubin, alkaline fosfatase, anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibody, antinuclear antibody，脊髓氧化酶抗嗜性胞质抗体（MPO -ANCA）和蛋白酶-3（PR3 ANCA）在正常范围内。血清淀粉样蛋白（SAA）的分析为2,98 mg/l（正常值6,4），并且在6,4中始终为阴性长期。腹部超声检查显示出轻微的脂肪变性。超声心动图是正常的。

遗传分析是对通过盐分方法从外周血白细胞分离的基因组DNA进行的[8]。通过PCR和直接测序，我们分析了MEFV基因，TNFRSF1A基因（用于与TNF受体相关的周期性综合征，陷阱）和外显子2-15 18-24 NLRP3的2-15 18-24（与与冷冻蛋白有关的周期性综合征相关），使用与冷冻蛋白相关的周期性综合征），使用基因组选择的引物选择。我们的自我（自制）在内含子区域中的DNA序列，包括启动子区域和内含子/外显子边界的所有外显子（数据未显示）。结果表明内含子5，c。1588-69G> a的FMF基因。

用2毫克的倍他酮治疗患者，并在两天内分辨出症状，并归一化三个改变的实验室参数。之后，她通过监测临床体征离开医院。由于两个月后出现了复发的临床迹象，我们开始用1mg/天治疗秋水仙碱，然后以2mg/天治疗。该患者迅速解决了症状，但不幸的是，她在三周后停止了治疗，以实现严重的胃肠道副作用。SD患者现在患有非常罕见的危机，我们用类固醇治疗。

如表1所述，我们检测到98例167例患者的C1588-69G>临床症状的98例患者。72表达了杂合病的多态性，在纯合性中表达了26个。另一方面，这种多态性在21多名献血者中显示出来（杂合病中有17个，在纯合性中为4）。相关的区别是与其他变体的关联。实际上，在杂合病中表达多态性的患者中有58.3％表现出与MEFV基因突变的相关性（72例中有42个）和61.5％的同性恋中多态性的患者（在26名中，有16例）。然而，正如我们的患者SD在此详细报道的那样，有些患者仅提出单一多态性（杂合病中有30例，在杂合病中有30例）。

FMF是一种常染色体隐性遗传性自身炎症性疾病，其特征在于腹部，胸部或关节疼痛以及类似埃里西贝拉斯（Erysipelas）的红斑反复发烧和自限性发作[1-5]。通常，周期性攻击显示频率和严重程度项的间个体和个体内变异性，它们是由显然无害的刺激触发的，并且可能在前瞻性时期之前[7,9]。根据TEI-Hashomer标准，该诊断仍然基于临床表现[4]。分子基因检测被考虑用于诊断确认[1-4,10]。染色体16（16P13）上编码吡啶/玛脑蛋白蛋白的基因构图[1-5,10]。在意大利人中，FMF似乎比过去所认为的更为频繁[5,7]，尽管淀粉样变性的发生率非常低[5,7]。这项研究中报告的患者似乎与先前的观察结果一致[5,7]。即使副作用中断，对秋水仙碱的良好临床反应也进一步证实了诊断[5,7,11]。内含子5 C1588-69G> A的多态性检测在我们的人群中并不罕见，实际上，在健康受试者中也检测到了这种多态性（表1）。在患病中，受试者也与影响健康个体未检测到的MEFV基因和FMF表型的变体类型相关（表1）。 The high incidence of this polymorphism in Italian population indicates that other factors can act as triggering events of FMF. However, our data seems to suggest that this polymorphism is associated with a symptomatic pour severe form. This polymorphism was also frequently detected in Iranian and in Lebanon patients affected by mild FMF [6,12] (http.//fmf.igh.cnrs.fr/in.fevers,2015). This observation confirms that the very ancient settlement of many communities in Mediterranean area has had relationship with other populations of the Middle East through the sharing of common MEFV mutations and associated extended haplotypes [12].

从长远来看，我们正在对所有这些患者进行随访，以评估这种多态性是否确实与无系统性肌纤维病的轻度FMF相关，此外，如果这些MEFV基因突变和多态性与特定的单倍型相关在控件中的频率较低。

资金来源

这项研究由医院资金资助。

道德建议

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序均符合机构和/或国家研究委员会的道德标准以及1964年的赫尔辛基宣言及其后来的修正案或可比的道德标准。这项研究不包含任何作者对动物进行的任何研究。

知情同意

从本研究中包括的所有参与者那里获得了知情同意。

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