报告的药物过敏发生率及其对β -内酰胺使用的影响及其财政和健康影响

Abirami Murugesh-Warre^{1、2 #}, Ranu Malhin^1,3#，Yogini Jani^1.，克里斯托弗·科里根^4.，大卫沃克^1.，Harsha Kariyawasam^1.还有乔安娜·卢卡斯卡^1,4*

^1.伦敦大学学院医院，235尤斯顿路，布卢姆斯伯里，伦敦NW1 2BU

^2.惠廷顿医院NHS信托，Magdala大街，伦敦N19 5NF，英国

^3.麦克马斯特儿童医院，加拿大汉密尔顿大街西1200号，邮编L8N 3Z5

^4.伦敦国王学院盖伊医院英国伦敦SE1 9RT

*通讯地址：Joanna Lukawska, University College London Hospitals, 235 Euston Rd, Bloomsbury, London NW1 2BU, UK, Tel: +447886596340;电子邮件:joanna.lukawska@uclh.nhs.uk

#共同第一作者:Abirami murugish - warren, University College London Hospitals, 235 Euston Rd, Bloomsbury, London NW1 2BU, UK, Ranu Malhi, McMaster Children 's Hospital, 1200 Main St W, Hamilton, ON L8N 3Z5, Canada

日期：提交：2017年8月01;批准:2017年8月21日；发表:2017年8月22日

如何引用这篇文章:Warren AM, Malhi R, Jani Y, Corrigan C, Walker D，等。报告的药物过敏发生率及其对β -内酰胺使用的影响及其财政和健康影响。Arch Asthma Allergy Immunol. 2017;1: 028 - 035。DOI:10.29328 / journal.haard.1001004

版权：©2017 Warren AM等。这是一篇在知识共享署名必威体育西汉姆联许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

关键词：青霉素;β内酰胺;过敏;抗生素;成本;重新接纳;自我报告的;药物过敏

药物过敏(DA)及其不良反应已经在人类中得到了很好的研究[1-8]，尽管如此，由于资源密集的检测程序[9]的挑战，真正的药物过敏的流行和发生率的准确评估仍然未知。尽管存在这种不确定性，但很明显，真正的患病率可能比[10]患者报告的低得多。

在常规的临床实践中，特别是在编写病历时，区分药品不良反应(adr)的真实性并没有什么实际意义;假设处方表中药物过敏部分列出的所有药物都是患者的医生和药剂师认为可能有重大风险的药物，通常会避免使用。相比之下，这对医生来说可能是很有问题的，特别是在严重感染的患者自我报告青霉素过敏(PA)的情况下。青霉素谱窄，耐受性好，价格便宜;因此，它是二级护理中最常用的抗生素。自我报告PA的问题在实践中变得更加复杂，它通常扩展到包括所有的β -内酰胺(BL)药物，因为它们可能有交叉反应[12]。这是一个严重的问题，因为BL抗生素被认为是许多危及生命的感染的一线经验治疗，如细菌性脑膜炎[13]，败血症和败血性休克[14]，腹腔内感染[15]，医院获得性、呼吸机相关肺炎[16]，糖尿病足感染[17]，皮肤和软组织感染。

非β-内酰胺（NBL）抗生素治疗方案仍然适用于标记为PA的患者，包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、替加环素类或甲氧苄啶/磺胺甲恶唑类。不幸的是，它们的使用与更高的治疗失败率相关[19]，更显著的不良反应，更高的疾病发生率艰难梭菌,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，万古霉素耐药肠球菌物种超级感染，抗生素耐药性[13,14]，与无PA[9]相比，停留时间更长。

PA的药物经济学影响也不是不显著的。Picard和他的同事估计，被标记为PA的患者在每次入院时，每名患者的个人额外费用超过326美元。在英国，对PA[21]患者使用NBL抗生素的成本可能比一线抗生素高1.82-2.58倍。

我们设计了一项研究，以确定二级护理中自我报告DA的点患病率、症状学和准确性。

然后我们专注于PA。我们的目的是确定根据当地和国家指南，我们的样本患者中有多少人有资格接受BL治疗作为“一线”治疗，以及这种治疗是如何被PA标签修改的。最后，我们估计了在当前住院期间使用这些替代方案所产生的增量成本，以及“取消标签”这些患者所节省的潜在成本。我们进一步研究了这些PA标记患者的复发率，以推断在5年期间潜在的节省。

在2014年11月至2015年2月的4个月期间，我们对一家大型NHS急性信托基金（1093张住院病床）外科和内科病房收治的440名成年患者进行了横断面研究。患者入院时使用标准形式进行询问。记录是否存在DA、列出的药物以及处方“DA”部分出现的DA症状和体征。处方中列出的每个DA都与患者确认。

我们询问患者记录的准确性，以及DA是否由过敏症医生确认。在报告PA的情况下，如果需要，记录当前入院期间使用的替代抗生素。为了估计给自我报告的PA患者开替代抗生素的成本影响，我们研究了27名患有一系列疾病的患者的子集（社区获得性肺炎、医院获得性肺炎、来历不明的脓毒症、COPD感染性加重、中性粒细胞增多症、腹部脓毒症、皮肤感染和骨髓炎）根据当地医院指南，BL治疗将被视为“一线”，但由于记录的PA（表1），需要替代治疗。每种药物的价格主要来源于分析时可用的药品关税。如果药品关税中未列出产品，则标价来源于英国国家处方集（表2）[22,23]。这是基本药品价格，不包括某些BL替代品所需的人员和治疗监测的额外成本。然后，我们将这些成本与根据当地和国家指南实施BL抗生素治疗的理论成本进行比较。为此，我们使用了标准静脉治疗的价格（表2），推断这很可能用于这些急性、严重的全身感染。然后将成本之间的差异相加，以计算额外的每日成本。成本分析由两名研究人员独立进行。

医院的电子记录系统被用来审查在指标期之前的2年和5年期间，自我报告PA患者的入院人数。电子“出院摘要”被用来评估有多少住院患者需要使用抗生素，以及使用了哪些抗生素替代品。

共审查了440例住院患者处方图。194(44.5%)的住院患者(其中141名女性)在他们的病历中至少有一个DA记录，而16%报告有两个或更多DA。在过敏门诊中，只有2例患者接受过药物过敏调查。他们的DA诊断通过皮肤测试和挑战得到证实。经审查的药物处方图表一般是准确的(99%):一名患者报告奥美拉唑有额外的DA，但未被记录，而另一名患者否认有记录的克拉霉素过敏。

抗生素过敏是最常见的自我报告DA，占总报告的51%，而PA占总报告的17.5% (n=77)，占抗生素过敏报告的76%。镇痛和止吐过敏分别占总报告的23%和12%(图1)。DA反应的报告表现为皮肤(41%)、胃肠(19%)、神经(10%)、呼吸(4%)和其他杂项(6%)。百分之十的报告是全身过敏反应。另有10%被认为是非免疫介导的(如非甾体抗炎药引起的胃肠道出血)。自述DA在老年患者中更常见，年龄>55岁的患者报告的总DA占69%。

PA患者自我报告的症状范围如图2所示。有趣的是，44%的患者不确定或不知道药物引起的症状，而这些症状导致他们被标记为PA。

在我们的横断面调查中，77例自我报告的PA患者中，36例(47%)在目前(指数)入院期间需要抗生素治疗，而27例(35%)我们判断，根据国家和地方指南，BL抗生素治疗将被视为“一线”治疗。对于此类患者，环丙沙星(16%)是最常用的替代方案，其次是克拉霉素(11%)、替考拉宁(8%)和克林霉素(5%)。PA标签患者一般避免使用头孢菌素类药物，仅使用6.35%(头孢呋辛5%，头孢曲松1.35%)。

成本计算提出额外的每日绝对当地药房关税£296.31的27例(研究人口的6.1%)标签与PA和本来已经接受提单作为第一线的治疗根据指南(表1和2)。如果这是外推理论包括总住院据估计，仅这家医院使用替代抗生素的额外费用为每天734.26英镑、每月22,334英镑和每年26.8万英镑。

对自我报告、有文件证明的青霉素过敏患者的历史电子记录进行审查后发现，在研究期间确定的PA患者中，73%和87%在前2年和5年期间入院不止一次，分别相当于332例和465例总再入院。74%的PA患者在再次入院期间至少需要一次抗生素（表3）。同样，环丙沙星是最常用的抗生素（14%），其次是克拉霉素（13%）、替考拉宁（7%）、克林霉素（5%）、强力霉素（5%）和头孢呋辛（5%）。我们无法从电子记录中确定11%病例中使用的抗生素类型。

自我报告地检是内科和外科住院成人病人中常见的发现。我们发现44.5%的人至少对一种药物过敏[24,25]。尽管对这一主题的研究似乎令人吃惊地缺乏，但也有人报道它的范围在7%至39%之间[24-26]。我们的结果与其他结果的差异可能与以下事实有关:尽管患者报告了高达25%的药物反应，但仍未在处方图表和医疗记录[27]中记录。

据估计，已报道的PA患病率为8%-16%[28-32]。在这里研究的住院患者中，17.5%的人在药物表中有PA记录。

对药物过敏的不确定、不记录和不采取行动可能会对个别病人的医疗保健造成威胁，对药物过敏存在的错误假设也可能会造成威胁。仅根据临床病史很难确定DA的诊断[33,34]，因此大多数带有DA标签的患者通常不会再次接受该药物。这强调了变态反应诊所中正式变态反应诊断的重要作用;确认并描述DA存在时的特征，不存在时消除标签。这在PA的情况下尤其重要，因为青霉素/BL替代可能导致较差的临床疗效和潜在的严重不良影响，如定殖艰难梭菌以及抗生素耐药性的增强[9,19,24,25]。此外，根据过敏症专科医生的评估，80-90%的PA标签患者被证明能够耐受青霉素[35]。青霉素皮试安全性高，阴性预测值高。在大规模的研究中，只有1-3%皮肤试验阴性的患者在接受药物[28]刺激后出现轻度和自限性反应。当然，这也不是没有成本的，然而，Macy和Contreras估计，长期单独住院的成本是青霉素过敏测试成本的9.5倍。

在开抗生素处方时，医生的选择基于以下几个因素：基础条件、当地和国家指南、个人经验、抗生素敏感性；抗生素过敏只是考虑的因素之一。

在本研究中，36%的PA患者使用BL类抗生素，而喹诺酮类、大环内酯类、糖肽类和林可酰胺类抗生素是假定PA患者最常用的替代抗生素类别。这与其他研究表明喹诺酮类、碳青霉烯类和克林霉素通常用于替代青霉素的研究是一致的[36,37]。

我们的“快照”横截面数据表明，在这种典型的急性信托中，治疗青霉素过敏患者的额外费用大约为每年268000英镑。这可能是一个最低估计值，因为该数字未考虑治疗NBL抗生素不良反应的可能成本或几个NBL所需的治疗药物监测成本。然而，实际的药品成本可以说只是冰山一角。据报道，使用PA标签的患者的平均住院时间比对照组长0.6天[9]。梅西和孔特雷拉斯估计，通过缩短住院时间，在3年的研究期间可节省6460万美元[9]。

每次再入院都需要抗生素，这让问题变得更加复杂。相当大比例的住院病人患有慢性疾病，在任何一个日历年都需要一次或多次住院。值得注意的是，在我们目前的研究中，87%的PA患者在过去5年中至少有过一次其他的住院治疗，其中74%以上的患者至少需要一次抗生素治疗，这表明随着时间的推移，PA患者的总成本要高得多。

所有这些数据似乎都强调了对DA管理采取协调一致的全球方法的必要性。提供全面过敏症服务的成本很可能会被更便宜的药物和更短的住院时间所节省的成本所抵消，特别是考虑到我们大多数PA患者的再住院率。

因此，令人费解的是，过敏作为一种特长，尽管之前议会进行了调查，但它仍然是NHS中“未满足的需求”[38]。缺乏过敏症专家是一个全球性问题：66%的加拿大医生认为过敏症专家的短缺是有效评估DA的障碍[20]。只有1%的自报DA的住院患者接受过敏症专家的检查。皮卡德和他的同事们为加拿大每家教学医院配备过敏症专家提供了一个很好的案例[20]。加拿大的医生人均人数与英国相似（2.6人比2.8人/1000人）[39]。共有188名过敏症专家和35名过敏症学员，为3500万加拿大人提供服务[40]。在英国，有35名变态反应顾问和8名变态反应学员为6500万人口提供服务。大多数（如果不是每个三级转诊中心的话）的过敏症医生都会开始解决该专业未满足的需求。然而，考虑到有154个急性信托，很明显，在目前和可预见的未来，这仍然是无法实现的。

地区检察官将继续是医疗从业人员的相关问题。我们正在使用更多的药物，包括生物药物，这是设计好的免疫原性药物，我们的寿命更长，给了个人更多的时间来获得更多的adr。因此，我们需要能够胜任处理这一问题的专家。尽管采取了紧缩措施和削减预算，我们还是应该投资于敏感领域，这一投资可能会迅速带来无可辩驳的红利。