抗凝血酶缺乏症,虽然稀有血栓形成倾向,血栓栓塞的风险最高。这种风险增加尤其是怀孕妇女由于生理凝怀孕的变化。因此,在这种情况下积极的个人和/或血栓栓塞事件以及家族史的复发性流产妇女应做抗凝血酶缺乏症。抗凝血酶缺乏症是由众多分支C的serpin肽酶抑制剂1基因的突变(SERPINC)和分类根据血浆抗凝血酶活动和抗原水平为I型(定量缺陷)和II型(质量缺陷)。孕期并发症可分为那些关于母亲和胎儿。抗凝血酶的主要临床表现缺乏关于怀孕期间母亲是血栓发生自发地或循环。许多主要的妊娠并发症如流产、宫内生长受限或胎儿死亡,胎盘早剥,子痫前期和溶血,肝酶升高,血小板低(临床上妊娠)综合征可能与抗凝血酶缺乏症。密切监测与早期和适当的预防和治疗现在可以主要保证积极的怀孕母亲和孩子的结果。预防/治疗低分子量肝素和抗凝血酶集中怀孕就应该开始计划或者至少尽可能早在妊娠和产褥期持续到年底。

怀孕本身代表静脉血栓形成的一个重要的危险因素的发展由于生理上增加凝血潜力和减少纤维蛋白溶解在怀孕[1,2]。进一步增强thrombophilic国家风险。遗传性或获得,血栓形成倾向的原因至少有50%的静脉血栓栓塞的病例孕妇[2,3]。的血栓形成倾向抗凝血酶(在)缺乏症是最罕见的类型,但最高的一生期间遭受血栓栓塞事件的风险(4、5)。

在缺乏是罕见的遗传性血栓形成倾向与一般人群的患病率1/2000 - 5000 (3、6、7)。在缺乏是根据血浆抗凝血酶活性和抗原水平分为I型(定量缺陷)和II型(质量缺陷)(8、9)。这些患者的血栓可能发生在早期的年龄和循环和经常危及生命的[10 - 12]。

在怀孕期间缺乏文学变量发病率,但最近孕妇与先天性缺陷的数量增加(3、5、10)。一些报告已经出版关于遗传性血栓形成倾向之间的关系和不良妊娠结局(13 - 15)。尽管不同的血栓形成倾向和妊娠并发症之间的关系建立和确认,在缺乏数据关于继承的影响怀孕的结果仍然是有限的,有争议的[16]。

抗凝血酶III属于一个家庭的丝氨酸蛋白酶抑制剂和发挥作用的规定止血(6、8)。抗凝血酶是一种天然抗凝在肝脏和血管内皮细胞合成。这是一个58200 - da糖蛋白包含432个氨基酸长度和三个二硫键共有四种可能的糖基化网站[19]。它有一个循环半衰期约为2.4天。抗凝血酶有两个功能域。一个结合位点是Xa为凝血酶/肝素和其他因素,其中包含活性中心Arg 393 - Ser 394 (19、20)。绑定的肝素提高蛋白酶抑制剂复合物的形成,使其失去活性主要是凝血酶和其他在某种程度上激活凝血因子FIXa, FXa, FXIIIa (7、9)。应该注意的是,在缺乏肝素影响不大。因此,可以看出,在是最重要的一个自然的代理负责自发的预防血管内血栓形成(18岁,21)。减少50%的活动水平足以设置理由血栓性状态的生物。 It seems that defects in the reactive center carry the highest while in the heparin-binding site the least thrombotic risk [7,19].

继承和acqired不足

特点是高结构的灵活性,使它容易突变[13]。在缺乏常染色体显性遗传和大多数病人是杂合的(6,20)。纯合子的缺乏可能是极其罕见的,因为它主要是致命的在子宫内或早期新生儿期。唯一缺的是那些记录该引起肝素结合位点的小缺陷或凝血酶抑制能力等在布达佩斯3,在剑桥II或L99F (13、22、23)。

抗凝血酶的基因编码命名SERPINC1 (serpin肽酶抑制剂分支C)是在染色体1 q23-25本地化。它有7个外显子和6个内含子和包括13.4 kb的基因组DNA [7]。SERPINC1基因的突变导致在缺乏[9]。大多数突变是点突变和小缺失/插入,删除和插入但大规模也被发现[8]。这些突变被发现在没有特定的突变热点基因。临床表现的最重要的突变发生在基因编码区域[13]。

第一个突变与缺乏特点是30多年前到目前为止的总已报告256不同SERPINC 1基因突变与I型和II型缺陷[13日20]。的多态性通常与血栓形成rs2227589位于下游140 bp在基因的外显子。两个在基因多态性(PstI和rs2227589)以及786 SERPINC1等位基因携带者似乎积极与复发性流产(8、9)。

基于缺陷的突变类型分为I型和II。在I型缺陷抗凝血酶分子的合成减少(1、19)。这一缺陷类型往往是和删除和插入短造成的,或在抗凝血酶基因单核苷酸多态性。这些患者有50%的减少同时等离子体抗原和功能活动水平[9]。

II型抗凝血酶缺乏症发生由于单一碱基对替换通常在抗凝血酶的活性网站(thrombin-binding网站——IIa;heparin-binding地区- IIb型;突变附近反应循环变化的互动与凝血酶-类型IIc)。这导致质量缺陷的(8、9、19)。这些患者有正常的抗凝血酶抗原水平,但50%降低血浆抗凝血酶功能活动。文学之间的数据表明,II型缺陷IIb型是最普遍而IIa[24]是最形成血栓的变体。

在缺乏女性有50%的机会通过这个障碍后代[25]。如果胎儿是影响的主要是心血管并发症或多个有可能导致不良的结果。仔细的新生儿和婴儿需要照顾所有的孩子缺乏的女性。影响胎儿和新生儿先天性缺陷应该开始抗凝治疗尽快确认条件(8、9)。

获得性抗凝血酶缺陷会导致增加排泄由于肾功能衰竭,肝衰竭或加速降低生产消耗严重伤害/创伤或手术后(19日,25日- 27日)。最后,怀孕本身可以被视为获得性在缺陷状态[27]。

临床表现和妊娠并发症

孕期并发症的缺陷可分为那些关于母亲和胎儿。许多主要的妊娠并发症如流产、宫内生长受限(IUGR),宫内胎儿死亡(IUFD),胎盘早剥,子痫前期和溶血,肝酶升高和低血小板综合征(临床上妊娠)注册更经常在怀孕的女性比一般缺乏健康人群[2,15日,26日28]。众所周知,女性妊娠期并发症与胎盘血栓形成倾向起源于血管病变[29]。孕产妇血栓形成倾向的不利影响子宫胎盘血流可能损害胎儿氧输送,在怀孕期间引起的并发症,如生长受限,子痫前期胎盘早剥以及在劳动增加产时胎儿窘迫的风险[27日29日]。

在缺乏关于母亲的主要临床表现是可能发生血栓栓塞自发或复发性怀孕期间(1、30、31)。的下肢深静脉血栓形成的最常本地化,尽管它可能发生在不寻常的地方如上肢、肠系膜、心脏、颅内[25,32岁,33]。静脉功能不全和肺栓塞也相对常见的孕期[34]。hypercoagulatory状态通常存在在怀孕期间增加4 - 5倍的静脉血栓栓塞的风险[2,29]。乳静脉血栓的发病率估计在1 1000年总人口的孕妇(17、19)。在缺乏怀孕复杂与血栓栓塞的风险表现形式增加从5 - 10倍比普通健康人群[30]。血栓形成的风险的孕妇缺乏螺纹病人范围从30%至70%的患者没有足够的治疗,与先前的历史血栓形成(3、6、31)。

尽管患病率明显高于缺陷被发现在女性怀孕并发症,如果缺乏女性接受了适当的抗凝治疗妊娠并发症的发生率降低(11日35)。然而,据报道,75%的孕妇在怀孕期间有静脉血栓尽管肝素预防[25]。静脉血栓栓塞史是静脉血栓栓塞的重要预测女性在怀孕期间与抗凝血酶缺乏症[34]。怀孕期间的血栓复发的风险是49% (7、12、34)。复发性血栓形成过程中被描述发生甚至一个怀孕(第一,后来三学期制)患者的遗传缺陷(12、19)。

产褥期的静脉血栓栓塞的发生率约为30% - 50%,尽管一些作者认为,在缺乏女性没有收到预防血栓栓塞治疗大多发生产后[15]。抗凝血酶缺乏症发生子痫前期患者的报告也已发表(27、28)。血栓栓塞的风险高出10倍的子痫前期或multi-fetal怀孕(19日25)。有些孕妇在缺乏可能是急性脂肪肝的风险[18]。

在缺乏也可以与复发性流产和不孕(6,15日,36)。根据文学两次流产的发生率似乎在缺乏女性比一般健康人群胎儿损失/死产的风险在这些女性增加五倍(25日37)。因此,在三个或三个以上的否则无症状妇女自然流产,以及更常见的血栓形成倾向,缺乏应该考虑(8、19)。

妊娠结局

研究得到矛盾的结果关于母亲和孩子的妊娠结果(2、26、32)。病例报告,由于栓塞病人的死亡发生在怀孕期间很早期[11]。调查证明,在没有收到预防妇女在怀孕期间和/或适当的治疗新生儿预后不良在大多数情况下,只有30%的怀孕了一个健康的孩子(15、18)。尽管不利影响的风险高,在一些研究报道在50%以上的病人,最近使用适当的预防和治疗,多数的母亲和他们的孩子成功度过怀孕(22、23,35岁,37)。我们提出了一些文献关于怀孕的女性在过程和结果的数据表1中的缺陷。

诊断

在风险评估的第一步无症状,有症状的女性都是详细的个人医疗(以前的血栓栓塞或多次流产)和家族史(4,25)。相当比例的缺乏妇女将报告在早期血栓栓塞或怀孕的前三个月,这是很不寻常的其他障碍[4]。此外,由于常染色体显性遗传,女性通常会报告至少血栓栓塞事件的一些近亲[7]。

鉴别诊断包括缺乏蛋白质C或年代,因子V莱顿。其他hypercoagulable antiphospholipid综合症等州也需要考虑(8,25)。如果这些更常见类型的thrombophylias排除测试应该执行的缺陷。完整的凝血因子评估临床诊断(4,30)的必要条件。

在缺乏的诊断是基于在浓度降低或功能活动以免疫或功能测试(19日25)。如果在功能活动水平降低到50% - 60%或更少的条件确认。然而,一些病人几乎可以有足够的活动(5,17)。因此,在临床上疑似不足,难以服人的实验室分析,基因检测的病人和家庭成员推荐[7]。

应当牢记,在功能层面可以被扭曲和不正确的如果以急性期静脉血栓栓塞(4,25)。此外,在相对较大比例的情况下正确的诊断血栓在怀孕期间可以推迟。腿部肿胀和不适、呼吸困难和呼吸急促是常见的在怀孕,因此这些症状可能被误解[2]。

必须执行连续监测止血分子标记在整个怀孕期间,因为血液半衰期的水平变化根据孕龄(6、26)。的研究水平在健康孕妇证明多数女性在活动期间没有重大改变每个怀孕或产后时期(17、25)。然而,在缺乏女性机能活动的逐渐减少随着妊娠的进展,达到最低的百分比四天后交付(6,17日,26)。减少活动的也与子痫前期,这意味着女性在缺陷需要检查血压和尿蛋白水平比通常更经常建议[28]25日27日。如果在血清活动仍在低水平的延迟/过期交货血栓的风险增加更多。这一事实应该牢记如果剖腹产由于缺乏执行自然分娩开始前42妊娠周[33]。

管理

管理的缺陷应该考虑根据妊娠期:计划怀孕,孕期、产时和产后管理(25岁,38)。血栓栓塞的预防是一个重要的治疗怀孕期间[1,39]。所有的女性缺乏应与肝素实际上在整个怀孕为血栓栓塞风险显著增加从第一个到第三阶段。此外,在缺乏女性应该接受肝素预防怀孕就开始计划[18日,25日,29日,40]。

长期抗凝thromboprophylaxis并不建议,除非之前发生静脉血栓形成,以避免出血[38 14日,19日,39]。标准与肝素、华法林抗凝完成实现推荐INR 2.0到3.0。在水平从80%到120% (1、19)。治疗效果监测功能止血测试和anti-factor Xa和剂量调整过程中怀孕(24、30)。

口服抗凝血剂应该停止之前怀孕以来,由于胎盘渗透,他们可能会引起很多不良胎儿畸形形成的和影响(6,38)。华法令阻凝剂使用,如果有必要,必须限制在怀孕中期或晚期妊娠早期(7、19)。

肝素是一种普遍的治疗缺乏[16]。虽然肝素在怀孕期间很容易使用,大量的肝素单独需要实现充分的抗凝效果在缺乏(6,38)。女性长期肝素疗法(超过20周)应该监控潜在的副作用,如血小板减少症和骨矿物质密度下降[6]。另一个潜在的问题是,在缺乏抗肝素是最常见的原因,因为肝素需要足够的抗凝血酶水平达到抗凝[19]。

因此,使用低分子量肝素(LMWH)已经成为在怀孕期间经常[2,40]。LMWH在怀孕期间是最有效和安全的抗凝方法因为它不穿过胎盘并不是母乳的分泌。虽然一些研究者建议低剂量皮下注射(5000单位/天),其他建议孕妇在缺乏应该使用LMWH在较大的治疗剂量(30000台/天)[25]。不过,有一个广泛的变化剂量LMWH在怀孕期间,考虑到之前的血栓栓塞史。LMWH的优点是减少血小板减少症和出血性并发症的风险比肝素[21]。LMWH可能没有连续实验室监测管理,直到交付。LMWH的主要缺点是,它是一个昂贵的治疗[25]。

因此,在怀孕期间,集中补充是可取的(6,11)。虽然目前集中不习惯通常在分娩前的时期,

补充文献数据暗示是最有益的治疗,因为它容易保持血液水平高到足以防止血栓和不增加出血的风险(19日25)。一些研究报道,仅在集中管理注入了有利的结果对于大多数妇女和儿童(14、18)。然而,由于在集中是一个血液衍生品,除了贵,病毒感染的风险有一个过渡[6]。最近重组体人抗凝血酶生产和可供临床使用[40]。然而,在大样本临床试验的这个产品仍然需要执行(5、19)。

普通肝素时应撤销交付计划或开始[25 40]。第37周妊娠后肝素剂量应减少10000 - 15000国际单位/天交付期间防止出血性并发症。LMWH通常可以继续通过劳动(1,25、40、41)。然而,成功的区域麻醉没有任何并发症甚至LMWH治疗报道[25]。

然而,似乎比(安全有效)在集中在交付使用,因为它可以减少风险,出血和血栓形成(11日,38)。在补充主要是结合LMWH治疗前24小时交付和桥接在产后口服抗凝剂。剂量的集中是根据体重和基线活动。然而,仍然没有明确的指导方针在怀孕期间补充适当的计量和监测,或最优时间的治疗产后[16,41]。

在产后立即,病人可能与肝素管理[25]。目前根据文献数据集中相信,结合肝素,应该给所有女性分娩后thromboprophylaxis不管他们的血栓形成历史(40、41)。或者口服抗凝剂如华法令阻凝剂可以交付后再使用,因为它不是乳汁排出[6]。

抗凝血酶缺乏症是最稀有的血栓形成倾向,但最高的血栓栓塞的风险。这种风险增加更多的孕妇由于凝固发生在怀孕期间的生理变化。因此,在这种情况下积极的个人和/或血栓栓塞事件以及家族史的复发性流产妇女应在缺陷检测。密切监测与早期和适当的预防和治疗现在怀孕可以主要保证积极的结果对于母亲和他们的孩子。达到最好的孕产妇和新生儿的结果预防/治疗LMWH和集中应该尽快怀孕计划,或者至少尽可能早在妊娠和产褥期持续到年底。

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